Metabolisme In de darmen leeft een gemeenschap van biljoenen bacteriën, virussen, gisten en schimmels. Dit microbioom beïnvloedt de hersenen. Hoe onderzoek je dat?
Moleculair bioloog Jurriaan Mes bij de machine die de menselijke darm nabootst, Shime.
De opstelling op tafel oogt eenvoudig. Een rekje met twaalf bakjes ter grootte van een vingerhoed. In elk daarvan is een centimeter boven de bodem een filter opgespannen. „Dit is de basis van onze kunstmatige darm”, zegt Guido Hooiveld, onderzoeker humane voeding en gezondheid aan Wageningen University & Research (WUR). „Hiermee hebben we onderzocht hoe het kan dat blauwe bessen en bramen helpen bij het tegengaan van hart- en vaatzieken en de ziekte van Alzheimer.”
Dat hersenen en darmen invloed op elkaar hebben, is de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden. De communicatie tussen deze twee organen vindt plaats via de zogeheten ‘darm-brein-as’, die bestaat uit zenuwbanen, hormonen, het immuunsysteem en het darmmicrobioom. Darmprocessen hebben invloed op iemands stemming en op hersenziekten als alzheimer en depressie. In de laboratoria van de Wageningse universiteit onderzoeken wetenschappers de rol die voeding hierbij speelt.
Dat is geen overbodige luxe. Een onderzoek uit 2024 van het CBS toont aan dat in de periode van 2014 tot 2025 het aandeel mensen van twaalf jaar of ouder met angst- of depressiegevoelens is gestegen van 36 procent naar 44 procent, en het aandeel mensen met een daadwerkelijke depressie van 8 naar 10 procent. Volgens onderzoek van Alzheimer Europe zal het aantal mensen met dementie toenemen van 360.000 nu naar 500.000 in 2040.
De beste plek om de interactie tussen voeding en het darmstelsel te bestuderen, is natuurlijk het darmstelsel zelf. „Maar dan heb je proefpersonen nodig bij wie je steeds opnieuw met een flexibele slang naar binnen moet om een stukje darmweefsel af te nemen”, zegt moleculair bioloog Jurriaan Mes, onderzoeker voeding en gezondheid aan de WUR. Tel daarbij op dat die proefpersonen hiervoor gedurende lange tijd zeer specifieke diëten zouden moeten volgen, en het is duidelijk dat mensen er niet voor in de rij zouden staan. Daarom gebruiken de onderzoekers in Wageningen nagebootste darmen, ofwel darmmodellen. Sommige daarvan simuleren het hele darmstelsel, andere een specifiek onderdeel ervan.
In de dunne darm vindt het grootste deel van de vertering en opname van voedingsstoffen plaats. Modellen van dit stuk darm bestuderen het transport van stoffen door de darmwand naar de bloedbaan en het effect op immuuncellen en de hormoonhuishouding. Bij de dikke darm gaat de aandacht vooral uit naar het darmmicrobioom: de gemeenschap van biljoenen bacteriën, virussen, gisten en schimmels in de darm. Die hebben invloed op de spijsvertering, het immuunsysteem, de aanleg voor overgewicht en de hersenen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het microbioom een rol speelt bij stress, depressies, alzheimer en parkinson.
De bakjes in het rekje op tafel dienen voor onderzoek aan de dunne darm. „Hierin kweken we darmcellen op”, vertelt Hooiveld: „Eerst vermeerderen die zich in een grote fles, daarna zaaien we ze uit op de filters.” Daar groeien de cellen uit tot dunnedarmcellen, met de kenmerkende vingerachtige structuur aan de bovenkant. Het bovenste deel van elk bakje staat model voor de binnenkant van de darm, het gedeelte onder het filter stelt de bloedbaan voor waarin de doorgelaten stoffen uiteindelijk terechtkomen. Hooiveld: „En vervolgens voeden we het model aan de bovenkant, en kijken dan aan de onderkant welke voedingsstoffen en schadelijke stoffen worden doorgelaten.” Die laatsten kunnen ontstekingsreacties in het bloed veroorzaken, die uiteindelijk ook van invloed zijn op de hersenen.
Grote flessen met voeding voor de kunstmatige darm.
Met een elektrode meten de onderzoekers de weerstand van het filter. Een afname van die weerstand betekent dat er ruimte tussen de darmcellen is ontstaan, waar stoffen doorheen kunnen lekken. Hooiveld: „Dus als er stoffen doorheen gaan zonder dat de weerstand afneemt, moeten die door de cel zelf zijn gereisd.” Zo geeft het model niet alleen informatie over wat er in de bloedbaan belandt, maar ook over hoe dit gebeurt.
Promovendus Aina Casademont Roca voerde de blauwebessenstudie uit. Ze volgde in de kunstmatige dunne darm of en hoe lipopolysaccharide (LPS) zich door de darmcellen heen naar de bloedbaan verplaatste. LPS is een giftige reststof van een darmbacterie, en kan milde maar langdurige ontstekingen veroorzaken. Palmolie en verzadigde vetten uit vlees en kaas maken dat LPS de darmwand makkelijker passeert, blauwe bessen en bramen remmen dat proces juist af, zag de promovendus. Haar bevindingen komen overeen met eerdere resultaten van epidemiologisch onderzoek, waarbij het effect van voeding op de gezondheid wordt gemeten door grote groepen mensen met verschillende diëten te vergelijken.
In Wageningen wordt ook onderzoek gedaan naar het microbioom en de dikke darm. Daarvoor gebruiken de onderzoekers een aanmerkelijk groter apparaat. Dat apparaat heeft een eigen kamer. De machine heet Shime (Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem) maar staat ook wel bekend als ‘de poepmachine’. De eerste versie ervan werd al in 1993 gebouwd aan de Universiteit van Gent. Shime is vier meter breed en bestaat uit een serie glazen potten met het formaat van speelgoedemmertjes plus een heleboel slangen en pompen. De potten representeren de slokdarm, de maag, de dunne darm en de drie segmenten van de dikke darm. Het verschil zit vooral in de zuurgraad en de aanwezige enzymen. Als de machine aanstaat is het een en al geborrel in het lab, vertelt Mes. „Dan ruikt het hier naar poep.” Later deze maand zal er weer een experiment worden opgestart.
„Dat begint met het verzamelen van donaties”, zegt Mes – een chique manier om uit te drukken dat er menselijke ontlasting nodig is om de machine van darmmicrobioom te voorzien. De poep gaat in de drie potten die de dikke darm representeren, en wordt daar vermengd met vloeistof au bain-marie op een temperatuur van 37 graden gehouden. Het levert de ideale omgeving op voor de micro-organismen, die zich gaan settelen en vermeerderen.
Zodra er een evenwicht in de kunstmatige dikke darm is bereikt, kunnen de experimenten van start. „Dan gaat er drie keer per dag voeding in de machine, steeds na acht uren opnieuw”, zegt Mes. Shime kan een standaardmaaltijd te eten krijgen, wat de relatieve hoeveelheid eiwitten en vezels betreft, of een ‘interventie’ ondergaan in de vorm van alternatieve voeding of drankjes met aanvullende bacteriën (probiotica). De voeding reist van pot naar pot, waarbij het in elk compartiment een poosje verblijft en dan weer verder wordt gepompt. De snelheid waarmee dat gebeurt, sturen de onderzoekers aan met een computer, en is onder meer afhankelijk van de leeftijd van de gesimuleerde persoon; bij een baby reist de voeding een stuk sneller door de darmen dan bij een volwassene.
De vragen waar het in de onderzoeken met Shime om draait, zijn: Welke gezonde en ongezonde stoffen gaat het microbioom bij welke voeding produceren? Hoe werken de micro-organismen samen, en wat doen ze als er een nieuwe bewoner arriveert? „Het microbioom is een gemeenschap waarin alle bewoners op elkaar zijn afgestemd”, zegt Hooiveld. „Een flesje zuivel met probiotica kan positief werken op de spijsvertering, maar heeft geen blijvende invloed als de nieuwe darmbewoners zich niet kunnen handhaven.” Sinds enkele jaren worden patiënten met een niet goed functionerend microbioom daarom soms behandeld door wat poep van een gezond persoon in de dikke darm te brengen. Dan nemen de nieuwe bewoners het over en verdringen ze de slechte of ziekmakende bacteriën.
Gekweekte cellen in een incubator van 37 graden, waar ze uitgroeien tot dunnedarmcellen.
Een onderzoeker kweekt darmcellen in een steriele kast.
In het menselijk lichaam komen vooral onverteerde resten in de dikke darm terecht. „En daar zitten dan bacteriën die denken: Yes! Daar kunnen we op groeien!”, zegt Hooiveld. Vanaf dat moment komen er metabolieten vrij: stofwisselingsmoleculen die gunstig of schadelijk voor de darm en uiteindelijk ook voor de hersenen kunnen zijn. „Dat is het proces dat wij nabootsen in onze machine”, zegt Mes. Welke micro-organismen zich op een bepaald moment in de potten bevinden, is met dna-analyses vast te stellen. Wat de vertaling naar een echt mens ingewikkeld maakt, is dat elke persoon een ander microbioom heeft. Mes: „Maar we kunnen bijvoorbeeld wel de ontlasting mengen van tien personen die allemaal een bepaalde intolerantie hebben, kijken of die een bepaalde afwijking hebben in hun bacteriepopulatie, en dan testen welke voeding welke veranderingen in de bacteriepopulatie en metabolieten oplevert.”
Darmmodellen zoals die in Wageningen bestaan al tientallen jaren, maar worden pas sinds kort ingezet voor onderzoek naar de darm-brein-as. Daarvoor zijn ze zeer geschikt, zegt biomedisch onderzoeker Joanne Donkers van TNO, gespecialiseerd in darmweefsel en niet betrokken bij het Wageningse onderzoek. Samen met haar collega’s van TNO werkt zij zelf ook aan kunstmatige darmen, maar dan met een iets andere insteek.
„Omdat de Wageningse wetenschappers voor hun kunstmatige dunne darm met gekweekte cellen werken, die identiek aan elkaar zijn, kunnen ze experimenten reproduceren en mechanismen ontrafelen”, zegt Donkers. Zelf maakt TNO voor onderzoek naar de opname van stoffen door de dunne darm gebruik van stukjes restweefsel afkomstig van darmoperaties. „Die weefsels komen rechtstreeks uit mensen. Dan zie je veel meer biologische variatie dan bij gekweekte cellen”, zegt Donkers. „Het weefsel is elke keer anders, kan uit verschillende darmregionen komen en bevat ook de specifieke cellen die slijm uitstoten of hormoongevoelig zijn.” TNO test hiermee de opname en gezondheidseffecten van voeding en medicijnen.
Het dunnedarmmodel van TNO lijkt meer op echte darmen dan het model uit Wageningen. „Maar wij willen ook effecten van zeer kleine variaties in voeding bepalen”, zegt Hooiveld. „Dan is het fijn als de cellen zelf gestandaardiseerd zijn, en niet óók allerlei variaties bevatten.”
Ook voor het microbioom in de dikke darm heeft TNO een eigen model. Waar Shime in Wageningen een hele laboratoriumruimte inneemt, is de kunstmatige dikke darm van TNO niet groter dan een paar centimeter. „Onze poepmonsters hebben dan ook niet het formaat van een drol, maar een volume van anderhalve milliliter”, zegt Donkers. Hiermee kunnen de onderzoekers experimenten doen die binnen 24 uur aantonen welke bacteriestammen goed groeien en welke niet, en welke metabolieten daarbij ontstaan. TNO beschikt over een biobank met poepmonsters van verschillende menstypen – zoals mannen of vrouwen, of mensen met een bepaald dieet of een aandoening.
„Ook hier geldt dat het ene model niet beter is dan het andere”, zegt Donkers. „De toepassingen zijn anders, ze vullen elkaar aan.” Waar het model van TNO veel testen tegelijk kan doen en systematisch verschillende microbiomen kan vergelijken, laat Shime zien hoe dat microbioom zich aanpast aan veranderende omstandigheden. Donkers hoopt dat de experimenten van TNO in de toekomst ook geschikt zijn om er individuele mensen mee te adviseren. „We verwachten uiteindelijk beter te weten hoe sommige bacteriën in hun eigen ecosysteem zullen reageren op specifieke producten. Dan kunnen we per persoon suggesties doen over welk product het meest geschikt is”, zegt Donkers. „Maar voor dát lukt, zijn we waarschijnlijk vijf tot tien jaar verder.”
Op de hoogte van kleine ontdekkingen, wilde theorieën, onverwachte inzichten en alles daar tussenin
Bij Google kan je nu zelf aangeven welke nieuwsbronnen jij vaker wil zien in je zoekresultaten.Meer informatie