Geneeskunde De doorbraken op het gebied van CAR-T-celtherapie stapelen zich op. Na kanker worden nu ook studies naar auto-immuunziekten en hiv opgezet. „Het wordt cool en fantastisch de komende tijd.”
Reumatoloog Hans Ulrich Scherer uit het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) houdt een grote plastic tas vol medicijnen omhoog. Met ingehouden opwinding haalt hij zijn hand door de tientallen pillenstrips. In de tas zitten alle pillen die een patiënt van hem in drie maanden tijd moest slikken. De patiënt leed aan systemische lupus erythematodes (SLE), een ernstige auto-immuunziekte waarbij het lichaam antistoffen maakt die de eigen lichaamscellen aanvallen.
Maar een half jaar geleden kreeg hij een experimentele celtherapie. „En nu gebruikt hij al zes maanden helemaal niks meer voor zijn SLE”, zegt Scherer. „Het is ongelooflijk.”
SLE kan plotseling ontstaan en kenmerkt zich door periodes van relatieve rust, afgewisseld met opvlammingen van hevige ontstekingsreacties. Alle organen en weefsels kunnen zijn aangedaan, van huid en gewrichten tot hart en hersenen.
Bij de patiënt van Scherer waren vooral de hersenen en het ruggemerg aangetast – de man raakte aan beide benen verlamd en kwam in een rolstoel terecht. De cocktail van medicijnen die hij jarenlang slikte om zijn ziekte te onderdrukken, werkte steeds minder goed. Een forse onderdrukking van zijn afweersysteem was het enige wat het proces kon remmen, maar daarvoor raakten de behandelopties op.
Maar de Leidse reumatologen hadden toevallig nog een hoopgevend onderzoek op het bureau liggen, een casestudy van één Duitse patiënt met neurologische lupus in een vergelijkbare situatie. De Duitser was succesvol behandeld met een celtherapie die al gebruikt wordt bij een aantal soorten kanker, maar ook bleek aan te slaan bij zijn auto-immuunziekte.
Het ziekenhuis in Leiden kreeg toestemming van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) om de Nederlandse patiënt ook te behandelen met deze celtherapie, bij wijze van wetenschappelijk experiment. „Dat mag alleen als je kunt aantonen dat er geen andere behandeling meer beschikbaar is, dat je de celtherapie veilig kun toepassen, dat er kans is op een positief effect en dat de mogelijke risico’s daartegen opwegen”, zegt Scherer. „Maar het bleef ontzettend spannend, voor ons als artsen en voor de patiënt.”
Nu zes maanden later zit er een bijna onherkenbare man tegenover Scherer, vertelt de arts. Hij zit weliswaar nog steeds in een rolstoel – mogelijk is zijn verlamming onomkeerbaar – maar werkt weer hele dagen, voelt zich sterk en hoeft geen afweeronderdrukkende medicijnen meer te gebruiken. Zijn immuunsysteem kreeg een ‘reset’ en maakt tot op de dag van vandaag geen afweercellen aan die ziekmakende antistoffen produceren.
Wat was de magic bullet die dit voor elkaar kreeg? De patiënt van Scherer kreeg CAR-T-celtherapie, een behandeling waarbij zijn eigen T-afweercellen in het laboratorium zo zijn ‘opgeleid’ dat ze, eenmaal terug in het lichaam, zieke cellen herkennen en aanvallen. De behandeling wordt al een paar jaar gebruikt om een aantal soorten bloedkanker te behandelen, maar sinds kort volgen nieuwe toepassingen van CAR-T-celtherapie elkaar in razend tempo op. Ook bij vaste tumoren, zoals hersen- en eierstokkanker, laat de behandeling nu veelbelovende resultaten zien. Dit jaar werd de patiënt van Scherer als eerste Nederlander met een auto-immuunziekte behandeld met CAR-T-celtherapie, en Nederlandse academische ziekenhuizen zetten studies op bij hiv-patiënten om het hardnekkige virus uit hun cellen te verwijderen.
Maar voor de behandeling, die per patiënt op maat gemaakt wordt met diens eigen lichaamscellen, rekent een commerciële farmaceut in sommige gevallen meer dan 350.000 euro. Als CAR-T-celtherapie straks lijkt aan te slaan bij allerlei ziektebeelden, is dat niet te betalen.
Daar bedachten de academische ziekenhuizen iets op. In Leiden en Groningen wordt CAR-T-celtherapie nu ‘in huis’ gemaakt. „Niet met een winstoogmerk, maar voor een maatschappelijk verantwoorde prijs”, zegt Tom van Meerten, hematoloog in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), daarover. Het Zorginstituut deelde de afgelopen jaren miljoenensubsidies uit aan verschillende universitaire centra om hiermee te experimenteren. Die studies zijn nu in volle gang.
„Als blijkt dat we in de academie een even goed product kunnen maken als de grote commerciële partijen, gaat dit enorme implicaties hebben”, zegt Van Meerten. Hij behandelt ziektes van het bloed en het beenmerg en doet al jaren onderzoek naar CAR-T-behandelingen. Nu de eerste studies lijken uit te wijzen dat de kwaliteit van de celtherapie die het UMCG zelf maakt van goede kwaliteit is, stapelen de ideeën voor experimentele behandelingen van nieuwe ziektebeelden zich op. „Het wordt cool en fantastisch de komende tijd”, zegt Van Meerten.
Bij CAR-T-celtherapie worden de eigen afweercellen van de patiënt kunstmatig geprogrammeerd om zieke of ziekmakende cellen te herkennen en daarna te vernietigen. Dat is met name effectief bij ziektes waarbij de natuurlijke werking van het afweersysteem niet goed werkt. Bij auto-immuunziekten bijvoorbeeld, zoals multiple sclerose (MS) en reuma, valt het afweersysteem de lichaamseigen cellen aan, terwijl kankercellen zichzelf onzichtbaar maken voor het afweersysteem.
Voor CAR-T-celtherapie worden de T-cellen van de patiënt gebruikt. Dat is een type witte bloedcel dat normaliter geïnfecteerde cellen herkent aan een lichaamsvreemd eiwit aan de buitenkant van de cel. De T-cel kan zich met een grijpertje vasthechten aan dat eiwit en zo een afweerreactie op gang brengen die de geïnfecteerde cel vernietigt.
Die eigenschap wordt bij CAR-T-celtherapie benut. Eerst worden de T-cellen van de patiënt uit het bloed gefilterd via een infuus. Daarna worden de cellen in het laboratorium in contact gebracht met een virus. Dat virus brengt een stukje erfelijk materiaal in de cel met daarop het recept om een zogenoemde chimere antigeen receptor (CAR) te maken. Dat is het grijpertje aan de buitenkant van de T-cel dat precies past op het eiwit aan de buitenkant van de zieke cel. Een tumorcel bijvoorbeeld. Zo wordt een T-cel een CAR-T-cel. Als de T-cellen zijn omgevormd tot CAR-T-cellen, worden ze eerst flink vermenigvuldigd en daarna via een infuus terug in het lichaam van de patiënt gebracht. Daar gaan ze op zoek naar de zieke cellen om te vernietigen.
In principe is één behandeling genoeg om zijn werk te doen – een groot contrast met de cycli van chemotherapie die veel kankerpatiënten moeten doorstaan, met alle nare bijwerkingen van dien.
Al sinds de jaren 80 wordt geëxperimenteerd met het omvormen van T-cellen tot CAR-T-cellen. De eerste klinische doorbraak dateert van zo’n vijftien jaar geleden, toen drie patiënten voor het eerst succesvol behandeld werden. Het ging om mensen met vergevorderde chronische lymfatische leukemie, een type bloedkanker waarbij het beenmerg een overschot aan niet-functionerende B-afweercellen aanmaakt, een specifiek type witte bloedcel. Door de behandeling met CAR-T kwam de ziekte gedeeltelijk of zelfs helemaal tot stilstand. Een unicum, want met chemotherapie vlamt deze vorm van kanker in de loop der tijd altijd weer op.
Vanaf die doorbraak ging het snel. Al snel ontstond het inzicht dat CAR-T-celtherapie mogelijk werkt voor méér ziektes waarbij de B-cellen aangedaan zijn. Het mechanisme is immers vergelijkbaar: kies een specifiek antigen op de zieke B-cel, en ontwikkel een CAR die daarop past. Bij veel soorten bloed- en beenmergkanker is hetzelfde antigen betrokken, de zogenaamde CD19-receptor.
Zo kwam het dat binnen vijf jaar, tussen 2017 en 2022, zo’n vijf therapieën op de markt kwamen, allemaal tegen verschillende soorten leukemie en beenmergkanker. In Nederland wordt de behandeling voor slechts twee ziektebeelden vergoed: een specifieke vorm van lymfeklierkanker (grootcellig B-cellymfoom) en een bepaalde vorm van leukemie bij kinderen en jongvolwassenen (acute lymfatische leukemie). Voor alle andere ziektebeelden zitten de T-celproducten óf nog in de onderzoeksfase, óf de hoge prijs is een beletsel. Er moet flink wat van de prijs af – 35 tot wel 80 procent – voordat de minister het middel wil vergoeden.
„De hele wereld zal naar de uitkomsten van deze studie kijken”, zegt hematoloog Van Meerten in zijn werkkamer in het UMCG. Een paar deuren verderop, in het laboratorium van het ziekenhuis, staan drie apparaten ter grootte van een flinke gereedschapskist te draaien. Momenteel wordt in de apparaten per keer een CAR-T-celbehandeling gemaakt voor drie patiënten die lijden aan een ernstige en terugkerende vorm van diffuus grootcellig B-cellymfoom. Dat is een vorm van lymfeklierkanker waarbij de B-afweercellen groot en kwaadaardig zijn geworden, waardoor ze ongecontroleerd groeien en zich door het lichaam verspreiden.
Voor een deel van deze ‘uitbehandelde’ patiënten werkt CAR-T-celtherapie, het is zelfs al de standaardbehandeling als chemotherapie twee keer niet werkt. Zij krijgen het middel met merknaam Yescarta. Prijskaartje: zo’n 330.000 euro per patiënt.
Daarom maakt het UMCG de behandeling nu zelf, en wordt onderzocht of de ‘huismerk’-variant even goed of zelfs beter werkt dan Yescarta. Het is de eerste studie ter wereld die de kwaliteit van een commercieel T-celproduct vergelijkt met het academische huismerk. Dat is ook niet gek, want een studie waarin 340 deelnemers CAR-T-celtherapie krijgen, van wie de helft het commerciële product van meer dan drie ton, is behoorlijk prijzig.
Binnen 7 tot 12 dagen maakt het apparaat in het UMCG een op maat gemaakte CAR-T-celbehandeling voor de patiënt. Dat is een groot verschil met de commerciële variant, waar de T-cellen van de patiënt eerst naar een laboratorium van de fabrikant moeten worden gestuurd om te worden bewerkt, en daarna weer terug. Daar gaan soms weken overheen – kostbare tijd voor ernstig zieke kankerpatiënten in de laatste fase van hun ziekte. Om die tijd te overbruggen worden de T-cellen bovendien ingevroren, een productiestap die de kwaliteit van de cellen niet ten goede komt.
Dat is volgens Van Meerten waar de productie in de academische ziekenhuizen uitkomst kan bieden. „Wij proberen hier een veilige behandeling te maken met ten minste een even goede kwaliteit als het commerciële product, maar met een maatschappelijk verantwoorde prijs.” Van Meerten streeft ernaar om de prijs van hun product onder de 100.000 euro per patiënt te houden. De apparatuur en materialen om de therapie te maken zijn heel duur.
Het laboratorium waar het Universitair Medisch Centrum Groningen de CAR-T-cellen maakt. Foto Kees van de Veen
De studie loopt nog, dus Van Meerten kan niet op de resultaten vooruitlopen. Wel kan hij zeggen dat er tot nu toe geen grote bijwerkingen zijn gemeld. „Bij de commerciële variant krijgt ongeveer 90 procent van de patiënten flinke koorts en raakt een derde ernstig in de war.” In principe zijn die bijwerkingen niet erg, benadrukt hij. Koorts is immers een teken dat de behandeling aanslaat: het immuunsysteem is hard aan het werk om de kankercellen op te sporen en te vernietigen. „Maar bij ons product zien we die bijwerkingen veel minder.”
Dat heeft volgens de arts te maken met de genetische opbouw van hun eigen product. „In de commerciële CAR-T zit een soort straalmotor: de therapie kickt hard in en dooft snel weer uit. Ons product is een dieseltje: het blijft langer bezig in het lichaam en geeft daardoor minder bijwerkingen.”
Met de eigen ontwikkeling van CAR-T-celbehandelingen komen de academische centra de komende jaren voor een nieuwe uitdaging te staan. Verschillende centra maken nu hun eigen CAR-T-celproduct, maar de prijs kan alleen drastisch omlaag als in de toekomst grote patiëntenaantallen behandeld gaan worden.
„Dit is een heel innovatieve behandeling. Alle ziekenhuizen willen dit graag zelf doen, het is ook een beetje een prestigekwestie”, zegt Van Meerten. „Maar als alle centra dit voor hun eigen kleine patiëntengroep blijven doen, wordt het een heel dure therapie. We kunnen deze behandeling alleen tegen een maatschappelijk aanvaardbare prijs maken, als we samenwerken – dat kan het verschil maken tussen 200.000 of 80.000 euro per behandeling.”
Het blijft moeilijk om alle centra aan boord te houden, merkt hij. „Maar we blijven elkaar motiveren om dit in de toekomst gezamenlijk te doen.” Zo kreeg het LUMC onlangs samen met het Amsterdam UMC een flinke subsidie om hun eigen CAR-T-celtherapie te onderzoeken bij meer lupus-patiënten en drie andere auto-immuunziekten. En aan de studie waarin het CAR-T-celproduct van het UMCG wordt vergeleken met het commerciële product, doen patiënten uit alle Nederlandse academische centra mee. „Misschien gaan we in de toekomst zelfs naar één landelijk centrum voor CAR-T-behandelingen”, zegt Van Meerten.
In die zin hebben de academische ziekenhuizen ook sámen een strijd te voeren om een betaalbaar celproduct op de markt te krijgen. „CAR-T is een soort principemedicijn” zegt Van Meerten. „Er bestaan meer dan vijftig soorten lymfeklierkanker die allemaal dezelfde CD19-receptor op de buitenkant van hun cel presenteren. Je verwacht dus dat het middel op al die soorten kanker goed werkt.”
Maar omdat CAR-T officieel een medicijn is, en geen celtherapie, wil het Europees Medicijn Agentschap (EMA) voor iedere indicatie opnieuw een gigantische studie zien waarin het effect van de CAR-T-behandeling wordt vergeleken met de standaardbehandeling. „Dat kost zo ongelooflijk veel geld – en dat is natuurlijk ook wat de grote farmaceuten willen, want zij hebben wel het vermogen om op die manier hun marktpositie te bemachtigen.”
Toen reumatoloog Scherer 25 jaar geleden begon in de reumatologie, was daar net een grote doorbraak gaande. De monoklonale antistoffen kwamen op de markt, medicijnen die de ontstekingseiwitten remmen die veel van de klachten in auto-immuunziekten veroorzaken. „Mensen die in een rolstoel zaten konden weer opstaan en lopen, dat was volstrekt nieuw. Nu maakt hij opnieuw zo’n revolutie mee. „Voor het eerst beginnen we nu te denken aan de genezing van chronische ziektes, dat is echt ongekend.”
Toch is hij voorzichtig in de communicatie naar zijn patiënten, die de laatste tijd steeds vaker informeren naar een behandeling met CAR-T-cellen. „Ik leg uit dat we een grote studie aan het voorbereiden zijn en dat we het patiënten laten weten als ze in aanmerking komen voor deelname, maar dat eerst de meest zieke mensen aan de beurt zijn, die niet reageren op de standaardtherapie”, zegt Scherer. „Het zal ook echt nog even duren voordat deze behandeling beschikbaar is voor een breder publiek, voor mensen die niet ernstig ziek zijn – en dat begrijpen mijn patiënten ook.”
Ook hematoloog Van Meerten benadrukt dat de behandeling niet voor iedereen een wondermiddel is. Toen hij een paar jaar geleden begon met behandelen, sloeg het aan bij ongeveer de helft van de patiënten. „Maar we weten inmiddels steeds beter hoe we met dit levende medicijn moeten omgaan, hoe we de kansen naar onze hand kunnen zetten.” Zo is van CAR-T-celtherapie bij solide tumoren inmiddels bekend dat het helpt als patiënten eerst bestraling ondergaan. Zo moet het leger van CAR-T-cellen tegen een kleinere tumor vechten. „En vergeet niet”, zegt Van Meerten, „we hebben wel dertig verschillende soorten T-cellen. Nu oogsten we gewoon nog alle T-cellen, maar misschien is de ene soort meer geschikt dan de andere soort. Er is nog zoveel te ontdekken.”
Vraag je het Van Meerten, dan is de Amerikaanse immunoloog Carl June, de grondlegger van CAR-T, de volgende winnaar van de Nobelprijs voor de geneeskunde.
NIEUW: Geef dit artikel cadeauAls NRC-abonnee kun je elke maand 10 artikelen cadeau geven aan iemand zonder NRC-abonnement. De ontvanger kan het artikel direct lezen, zonder betaalmuur.
Op de hoogte van kleine ontdekkingen, wilde theorieën, onverwachte inzichten en alles daar tussenin
Source: NRC