Onderzoek naar zeer zeldzame ziekten kan relevant zijn voor ziekten die veel meer mensen treffen. Marjo van der Knaap en Rogier Min vertellen hoe zij tot een nieuwe conclusie kwamen over het ontstaan van MS.
Hanneke de Klerck is wetenschapsredacteur van de Volkskrant.
Neuroloog Marjo van der Knaap weet het zeker. Zij en haar collega, cellulair neurobioloog Rogier Min, beiden verbonden aan Amsterdam UMC, hebben ontrafeld hoe multiple sclerose (MS) werkt. En nee, dat is geen hypothese. Dat is de uitkomst van detectivewerk, van alles op een rijtje zetten en eens heel goed kijken en nadenken.
Multiple sclerose is een aandoening van de hersenen en het ruggenmerg, waarbij de elektrische geleiding langs zenuwen verstoord raakt. Signalen vanuit de hersenen komen daardoor niet meer aan in het lichaam – een beenspier krijgt bijvoorbeeld niet meer de opdracht te bewegen, waardoor iemand moeilijker gaat lopen. Mensen met MS kunnen zo problemen krijgen met bewegen, praten, zien of denken. In Nederland hebben zeker 36 duizend mensen MS, 1 op de 500.
Wat hebben jullie ontdekt?
Rogier Min: ‘Dat bij MS het immuunsysteen niet de myeline aanvalt, maar de astrocyten.’
Huh?
Min: ‘Zenuwbanen werken snel en efficiënt omdat onze zenuwen omhuld zijn met een isolatielaagje, myeline. Een beetje zoals het laagje kunststof rond elektrische bedrading. Bij MS raakt dat isolatielaagje van de bedrading in de hersenen beschadigd.
‘Algemeen wordt aangenomen dat het immuunsysteem de myeline direct aanvalt, dat idee is er helemaal ingeslopen, ook in tekstboeken en op Wikipedia is dat te lezen. Als je op de radio iemand hoort uitleggen wat MS is, gaat het daarover.
‘Wij zeggen nu dat de immuunaanval zich niet richt op myeline, maar op heel andere hersencellen: astrocyten. Dat zijn ondersteunende hersencellen, die een sleutelrol spelen in het in stand houden van de waterbalans in de hersenen. Als de machinerie die voor de waterbalans zorgt in die cellen beschadigd raakt, is een gevolg daarvan dat er waterbellen komen in de myeline. Die waterbellen groeien en barsten, en de myeline raakt beschadigd. Maar dat is dan nevenschade; de astrocyt is het eerste slachtoffer.’
Hebben MS-patiënten iets aan dat inzicht? Het blijft een auto-immuunziekte, de gevolgen blijven hetzelfde.
Min: ‘Nee, voor patiënten verandert er nog niet veel. Er worden goede resultaten behaald met behandelingen om de immuunrespons af te vlakken. Daarvoor maakt het weinig uit of het immuunsysteem myeline of astrocyten aanvalt.
‘Maar voor de manier waarop wordt gezocht naar een behandeling, voor het begrip van de ziekte, is dit wel belangrijk. Veel van de modellen die worden gebruikt om onderzoek naar MS te doen, gaan ervan uit dat de immuunaanval op myeline de oorzaak is.
‘Dan wordt bijvoorbeeld geprobeerd MS in muizen na te bootsen, door te zorgen dat hun immuunsysteem myeline aanvalt en daarna te kijken of medicijnen kunnen helpen om de aangerichte schade te herstellen. Wij denken dat je dan eigenlijk niet naar MS kijkt, maar naar een immuunaanval op myeline.’
Marjo van der Knaap: ‘Het onderzoek naar MS is totaal op myeline gefocust. Iedereen denkt dat het mis is met de myeline en dat die gerepareerd moet worden. De astrocyten waar wij vooral aan werken, worden wel de helpercellen van het zenuwstelsel genoemd. Helpers, alsof ze minder belangrijk zijn. Maar als het probleem in de astrocyten, ligt, moeten die gerepareerd worden. Anders blijft de myeline stukgaan.’
U doet zelf geen onderzoek naar MS.
Min: ‘Nee, onze onderzoeksgroep werkt aan zeldzame genetische hersenziekten van de witte stof, leukodystrofieën. De witte stof zorgt voor het doorgeven van informatie in het brein, doordat ze de zenuwbanen bevat die verbindingen maken tussen de hersencellen die informatie verwerken – die laatste vormen de grijze stof. Witte stof ziet er wit uit door de myeline, het isolatielaagje dat de zenuwen omhult.’
Een van die genetische wittestofziekten is MLC (megalencefale leukoencefalopathie met subcorticale cysten). Van der Knaap is de autoriteit op het gebied van deze hoogst zeldzame ziekte (‘er wordt minder dan één MLC-patiënt per jaar geboren in Nederland’) waarbij ook de myeline raakt aangetast, net als bij MS. Ze was de eerste die de ziekte beschreef, in 1995.
MLC wordt meestal op heel jonge leeftijd ontdekt, doordat de waterhuishouding in de hersenen verstoord raakt en de hersenen zwellen. Water hoopt zich vooral op in de myeline, die zwelt en vol waterbelletjes komt te zitten. Bij volwassenen zou dat meteen fataal zijn, omdat hun schedel niet kan uitzetten en er dus geen ruimte voor die zwelling is.
Omdat bij kleine kinderen de schedelnaden nog open zijn, kan hun hoofd abnormaal snel groeien. Dan wordt gedacht aan een waterhoofd, maar toont de hersenscan MLC. Patiëntjes met MLC gaan motorisch en cognitief langzaam achteruit en komen meestal als tiener in een rolstoel terecht. De ziekte is nog niet te genezen.
Hoe raakte u geïnteresseerd in MLC?
Van der Knaap: ‘Dan gaan we ver terug. Ik ben in 1987 begonnen te werken aan die genetische ziekten van de witte stof. Dat was een totaal onontgonnen veld, niemand wist er veel van. En daar ben ik MRI op gaan toepassen, toen een nieuwe techniek. Wij zagen dat elke wittestofziekte op MRI-beelden een specifiek patroon van afwijkingen heeft en dat zo de diagnose gesteld kan worden.’
Zulke patroonherkenning maakte de diagnose van wittestofziekten veel makkelijker en goedkoper. Van der Knaap werd er internationaal bekend mee. ‘Mensen begonnen mij MRI’s te sturen en te vragen: wat heeft deze patiënt nou, en deze weet ik ook niet, kun je daar wat over zeggen? Ik deed uiteindelijk wel iets van achthonderd second opinions over MRI’s per jaar. Dus dan krijg je een enorme stroom van onopgeloste gevallen langs. Waarbij ik dan kon zeggen: deze patiënten hebben allemaal MLC. In onze MLC-database zitten een kleine driehonderd patiënten en die komen dus echt niet allemaal uit Nederland.’
Van der Knaap en haar onderzoeksgroep beschreven vele nieuwe ziekten van de witte stof, ze wisten daarna ook genen te identificeren die erbij betrokken zijn. MLC is een monogenetische ziekte, zegt ze, een ziekte die veroorzaakt wordt door een fout in één gen.
Is zo’n ziekte makkelijker te onderzoeken dan MS?
Van der Knaap: ‘Bij MLC is er één gen stuk. Je kunt constateren: deze patiënt heeft het en deze niet. MS is een complexere ziekte, waarbij het moeilijker is om met zekerheid de diagnose te stellen. Ik ben onderzoeker, maar ik zie als neuroloog ook patiënten. Er zijn criteria voor de diagnose MS. Je kijkt welke criteria een patiënt haalt en dan kun je zeggen: dit is definitive MS, probable MS of possible MS. En als je dan antilichamen vindt tegen de eigen herseneiwitten, gaat de waarschijnlijkheid omhoog.’
Min: ‘MLC is relatief eenvoudig, omdat we precies weten waar het defect zit. Er is niet dat ingewikkelde samenspel tussen de hersenen en het immuunsysteem dat ook nog eens invloed heeft.’
De genetische schade in MLC verstoort in eerste instantie de astrocyten, legt Min uit, en specifiek op de plek waar die contact maken met de bloedbaan. Daar bevindt zich een groep eiwitten die cruciaal is voor de waterhuishouding in de hersenen. ‘De myeline zwelt dramatisch op in MLC, maar het genetische foutje dat de ziekte veroorzaakt tast helemaal nooit specifiek de eiwitten in de myeline aan.’
En hoe kwam u op het verband met MS?
Van der Knaap: ‘Als je ook in de kliniek werkt, met patiënten, presenteert het zich op een bordje, hè. In ons onderzoek hebben we tot nog toe vier eiwitten ontdekt die, als ze stuk zijn, de ziekte MLC veroorzaken. Bij potentiële MS-patiënten laten wij antilichamen bepalen om te kijken of we de diagnose kunnen bevestigen. Nu blijken die antilichamen zich steeds te richten op hetzelfde groepje eiwitten dat ook in MLC kapot is. Daarom dacht ik: nou, dat is ook raar, dat die MS-antilichamen zich richten tegen eiwitten waaraan wij zelf werken bij MLC. Wat is de relatie ertussen?
‘Bij kinderen met MLC zien we dat het water zich ophoopt. In het weefsel, maar eigenlijk vooral in de myeline, zien we grote bellen met vloeistof. MS wordt gekenmerkt door het verlies van myeline, maar toen we de literatuur erop nasloegen, zagen we diezelfde bellen bij MS in vroege stadia. En dat is voor ons ook een argument om te zeggen: goh, dat lijkt ook best wel op wat er in MLC gebeurt.’
Min: ‘Wij denken dat het onderzoek naar MLC een uniek inzicht geeft in de vloeistofhuishouding van de hersenen. Omdat het een van de weinige genetische ziekten is waarbij de vloeistofbalans verstoord is, waardoor de hersenen zwellen. De eiwitten die in MLC niet goed werken, spelen in het gezonde brein ook een cruciale rol bij het in stand houden van die vloeistofbalans.
‘En dus, naast ons doel om voor die zeldzame ziekte een behandeling te vinden, gebruiken we het onderzoek naar MLC ook als een manier om inzicht te krijgen in dat fundamentele proces van vloeistofregulatie in de gezonde hersenen. En hopen we bijvoorbeeld beter te snappen wat we kunnen doen tegen zwelling van de hersenen na letsel of bij een beroerte.’
Uw onderzoek wordt gepubliceerd in Nature Reviews Neurology en staat al online. Ik sprak Susanne Kooistra, zij werkt aan MS bij het UMCG in Groningen. Zij vindt het een interessante denkwijze, die voor een deel van de MS-patiënten relevant kan zijn. Heeft u zelf al reacties gekregen?
Van der Knaap: ‘Nog niet veel, maar gisteren kregen wij een mail van Nature Reviews Neurology, dat het in die paar weken dat het online staat 1.407 keer was bekeken, dus dat gaat snel. Wat ook opmerkelijk is, is dat mensen ons het artikel vragen.’
Min: ‘Wat, denk ik, een belangrijke algemene boodschap is, is dat onderzoek naar zeldzame ziekten unieke inzichten geeft met een breed effect. Natuurlijk is het onderzoek in de eerste plaats relevant voor de patiënten zelf. Er zijn denk ik maar drie labs in de wereld die zich specifiek op MLC richten, waarvan ons lab er een is. Dat is belangrijk. Tegelijkertijd geeft het onderzoek naar die heel zeldzame ziekten een rijkdom en een uniek inzicht in processen die fundamenteel belangrijk zijn. Die invloed hebben op ons begrip van totaal andere ziekten en ons leren hoe de hersenen werken.’
Luister hieronder naar onze wetenschapspodcast Ondertussen in de kosmos. Kijk voor al onze podcasts op volkskrant.nl/podcasts.
Alles over wetenschap vindt u hier.
Geselecteerd door de redactie
Source: Volkskrant