Nog voordat de formatieronden van start gingen, was er (wederom) drama voor Graham Rahal. De Rahal Letterman Lanigan Racing-coureur kwalificeerde zich op dramatische wijze niet voor de Indy 500, maar kreeg toch de kans om deel te nemen als vervanger van Stefan Wilson. De Dreyer & Reinbold Racing-coureur brak een rugwervel bij een crash met Katherine Legge in de vrije training en moest van de zijlijn toekijken. Rahal mocht nu van Honda naar een Chevrolet-aangedreven bolide gaan, maar dat begon zeker niet perfect: de Amerikaan ontbrak bij de start van de race door motorproblemen, maar sloot op twee ronden achterstand alsnog achteraan aan.
Polesitter Alex Palou, die Rinus VeeKay met slechts vier duizendsten van een seconde over vier ronden te snel af was in de kwalificatie, mocht het veld aanvoeren voor de start van de 107e editie van de Indy 500. De Spanjaard reed prima weg met VeeKay in het kielzog, gevolgd door Felix Rosenqvist en Scott Dixon. In ronde 3 van de 200 nam VeeKay al de leiding in de race over, waarmee hij de strategie van de laatste training, waarin hij vol op brandstofbesparing focuste en waarover Palou zich verbaasde, meteen uit het raam gooide. De twee wisselden regelmatig van leiding en gebruikten de momenten dat ze achter de ander reden om brandstof te sparen.
Al in ronde 27 kwam Dixon naar binnen vanwege hevige vibraties in de Chip Ganassi Racing-bolide, wat goed te zien was op de onboard. De linker achterband wilde niet langer door en dus moest de Indy 500-winnaar van 2008 eerder dan gepland naar binnen. Ook Romain Grosjean en Helio Castroneves maakten een vroege pitstop. In ronde 30 ging raceleider Palou naar binnen terwijl VeeKay zijn weg tot ronde 32 vervolgde en zijn eerste pitstop maakte. Het was een prima pitstop, maar hij kwam een stuk verder terug achter Palou, maar nog wel voor Rosenqvist. In de pitstraat was het Legge die voor een spannend moment zorgde door met wielspin tegen de binnenmuur te knallen. Ze reed de baan op, maar de auto was beschadigd en ze kon meteen weer terug naar de pits. Legge zou uiteindelijk de eerste uitvaller van de race worden.
VeeKay vond vooraan weer de aansluiting bij Palou, maar leek zich in de tweede stint toch meer te richten op brandstofbesparing en liet de leiding vooral aan de Chip Ganassi Racing-coureur over. In ronde 62 nam de 22-jarige Hoofddorper de leiding weer over toen Palou zijn tweede pitstop maakte. Opnieuw ging de Ed Carpenter Racing-coureur twee ronden na Palou naar binnen, maar hij kwam in tegenstelling tot zijn eerste pitstop als virtuele leider de baan op, totdat de wit-oranje Arrow McLaren van Rosenqvist voor hem de baan op kwam. Vervolgens rekende Patricio O'Ward af met VeeKay en Rosenqvist om de leiding in handen te nemen, waarna Santino Ferrucci VeeKay inhaalde voor de derde plek.
De race werd lange tijd onder groen vlag gereden, maar in ronde 92 van de race was het Sting Ray Robb die voor de eerste caution tekende. De Amerikaanse Dale Coyne Racing-coureur werd in bocht 1 gepasseerd door Rahal, kwam daardoor hoog op de baan terecht en gleed hard tegen de muur. Dat bood de andere coureurs de kans om een pitstop te maken, waardoor er nog meer druk lag op de pitcrew om deze niet te verpesten. Niet alleen de pitcrews, ook de coureurs voelden de druk wat te zien was bij Alexander Rossi, die met wielspin bijna spinde, maar alle aandacht ging uit naar VeeKay die op vergelijkbare wijze als Legge de controle verloor door wielspin en tegen Palou aan de binnenkant knalde. De polesitter kwam tegen de muur terecht en liep schade op, maar kon wel zijn weg vervolgen. Het incident kwam VeeKay op een drive through-penalty te staan, waardoor hij veel posities verloor.
Net voor de caution was het Juncos Hollinger Racing-coureur Callum Ilott die een pitstop maakte en daardoor de leiding in de race had overgenomen. Lang kon de Brit niet genieten van de leiding, aangezien Rosenqvist en O'Ward aan zich voorbij zag vliegen. VeeKay loste vlak na de herstart zijn straf in en bleef wel in de ronde van de leider, maar nu op de achtentwintigste positie en op een flinke achterstand ten opzichte van de rest van het veld. Met het terugvallen van VeeKay en Palou, die tot P17 terugviel, draaide het vooraan om Rosenqvist, O'Ward, Ferrucci, Josef Newgarden en de winnaar van vorig jaar, Marcus Ericsson, met kort daarachter Colton Herta die in de Andretti Autosport-bolide van de 21ste naar de zesde plek was gereden.
Rond ronde 130 vonden de volgende pitstops plaats, waarbij het fout ging tussen Andretti-teamgenoten Herta en Grosjean. De Franse oud-Formule 1-coureur wilde zijn pitbox inrijden terwijl Herta juist weg wilde rijden. Er was contact tussen de twee en Herta's auto moest door de pitcrew weer gestart wordden. Ericsson had na de pitstops de leiding in handen, vóór Newgarden en Rosenqvist. VeeKay was bezig aan een goede opmars naar voren, mede geholpen door het lage tempo vooraan, waar volop brandstof bespaard werd. Ook Palou had de weg naar voren ingezet en lag met zestig ronden te gaan weer in de top-tien.
In ronde 149 van de 200 volgde de tweede caution van de race, dit keer voor Grosjean. Hij kwam in bocht 2 te hoog uit en knalde tegen de muur. Het stelde de teams voor een strategische keuze, aangezien er dan nog zeker één pitstop gemaakt moest worden. Toch koos een groot deel van het veld, inclusief VeeKay, ervoor om dit moment aan te grijpen voor een pitstop. aangezien zij daardoor meer brandstof konden verbruiken en versere banden hadden voor de slotfase. Ericsson, Newgarden, Rosenqvist, Rossi, Ferrucci, Kyle Kirkwood en Palou speelden het op safe en reden door.
Ferrucci ging als raceleider de pitstraat in met 31 ronden te gaan, maar ook daar ging het niet perfect. De vervangen band linksvoor rolde de fastlane in en het was niet de snelste pitstop. Niet veel later kwamen ook Ericsson, Newgarden, Rosenqvist, Kirkwood, Dixon en VeeKay binnen voor hun laatste pitstop. Ferrucci kwam als virtuele nummer twee terug de baan op, achter Ericsson. O'Ward maakte een stuk later zijn pitstop en kon daardoor profiteren van veel versere banden. Vanaf de derde plaats had hij bovendien goed zicht op de eindzege.
Met zeventien ronden te gaan werd de race opgeschikt door een akelige crash nadat Rosenqvist de controle verloor na een inhaalactie van Newgarden. De Arrow McLaren schoot beschadigd door en Kirkwood kon de bolide niet ontwijken. Het linker achterwiel van Kirkwood vloog met hoge snelheid over de hoge hekken langs de baan heen, maar wonder boven wonder miste deze beide tribunes en het publiek. Wel raakte deze een auto op de parkeerplaats erachter. Kirkwood kwam ondersteboven op de baan terecht en gleed lang door, maar kon uit de auto klimmen nadat deze weer overeind geholpen was. Het incident leidde tot een rode vlag met nog veertien ronden te gaan.
Het veld werd na de onderbreking met negen ronden te gaan losgelaten voor de eindsprint, met O'Ward, Ericsson en Newgarden vooraan. VeeKay begon van de negende plaats aan de herstart. De eerste herstartpoging werd echter afgebroken omdat het in het middenveld geen single-file was. Met nog acht ronden te gaan ging het dan toch écht weer los. Newgarden schoot naar de leiding, maar opnieuw volgde een rode vlagsituatie. O'Ward was te gretig bij Ericsson voor P2, gleed hard de muur in terwijl naar achteren Simon Pagenaud een tik kreeg van Scott McLaughlin en Agustin Canapino spinde en door schade tegen de Arrow McLaren van O'Ward knalde.
Ook bij deze herstart ging het fout, Source: Motorsport