Van overgewicht tot psychiatrische stoornissen – een verzwakte biologische klok zou weleens de boosdoener kunnen zijn. In Leiden krijgen zebravisjes de eerste experimentele behandeling met een stofje uit de schil van sinaasappels.
Achter in het futuristisch ogende Gorlaeus, het nieuwe universiteitsgebouw op het Bio Science Park in Leiden, is een sauna te vinden waar tot wel dertigduizend bewoners terechtkunnen. Ze komen oorspronkelijk uit Bangladesh en gedijen het best bij tropische temperaturen. Dierenverzorger Ulrike Nehrdich laat de indrukwekkende pompkamer zien vol machines, leidingen, filters en speciale wateraansluiting. ‘We hebben een aansluiting zonder koperen leidingen gekregen, want dat is slecht voor mijn vissen’, zegt Nehrdich.
Nehrdich heeft het over zebravissen, een populaire soort onder wetenschappers. Ze lenen zich goed voor onderzoek. Ze planten zich makkelijk voort en hun eitjes en embryo’s zijn doorzichtig, waardoor hun ontwikkeling goed te volgen is. Ook is het volledige genoom van de soort bekend. Nehrdich heeft elf klanten – onderzoeksgroepen die de zebravis bestuderen. ‘Er zitten chemici en medicijnonderzoekers tussen, maar het merendeel is bioloog.’
Een van die biologen is Christian Tudorache. Vanuit het Leidse Instituut voor Biologie (IBL) onderzoekt hij stress en hoe dieren zich daarvan herstellen. In het kader van dat onderzoek selecteerde hij visjes met verschillende persoonlijkheden. Hoe je dat doet? ‘Met een bijna gênant simpele proefopstelling’, aldus Tudorache. ‘Door een groep visjes in een bak te doen met een deurtje, met daarachter een nieuwe omgeving, en te kijken wie als eerste door het deurtje durft en wie volgt.’ Zo toonde hij aan dat er onder zebravissen, net als bij mensen, verlegen types zijn en meer ondernemende individuen.
Die persoonlijkheden bleken erfelijk. Door de verlegen visjes en de durfals te selecteren en door te fokken, creëerden Tudorache en zijn team twee lijnen. In een hoek van de warme ruimte wijst hij zijn vissen aan. ‘Op het eerste gezicht is er weinig verschil te zien, maar de vissen uit de twee lijnen reageren consistent verschillend op persoonlijkheidstests zoals die met het deurtje. De verlegen types zijn niet alleen minder moedig, maar hebben ook minder energie en doen er langer over om te herstellen van stressvolle situaties. We zien ze vaker lusteloos in een hoekje van hun aquarium drijven, afgezonderd van de rest.’
Om te kijken welke genen verantwoordelijk zijn voor deze verschillen, gebruikte Tudorache met zijn team RNA-sequencing. Met deze moderne techniek kun je zien welke genen ‘aangezet’ worden, bijvoorbeeld tijdens een stresstest. Helaas moeten de visjes dat met hun leven bekopen: door ze in een badje met vloeibaar stikstof te doen blijft de genetische code intact en kun je die uitlezen op het moment van de stressreactie.
Tudorache: ‘We verwachtten dat de persoonlijkheidsverschillen te maken zouden hebben met een afwijkende reactie op het stresshormoon cortisol, maar er bleek veel meer aan de hand.’ Veel van de genen die tijdens de stresstest aangingen zijn belangrijk voor de regulatie van het dag-nachtritme. Een andere proef met constant licht liet zien dat de durfals in eerste instantie braaf hun dag-nachtritme aanhielden, terwijl de verlegen visjes amper een intern ritme hadden om op terug te vallen.
Volgens Tudorache heeft het werk veel potentie. Het is bekend dat een zwakke of verstoorde biologische klok verstrekkende gevolgen kan hebben, ook bij mensen. Aandoeningen zoals slaapgebrek, psychiatrische stoornissen en overgewicht worden ermee in verband gebracht. Zou je zulke patiënten kunnen helpen door hun biologische klok een boost te geven?
Daar wil Tudorache nu naar kijken. Onlangs ontving hij een NWO-beurs om te onderzoeken of hij met een stofje uit de schil van sinaasappelen zijn verlegen visjes kan helpen uit hun schulp te kruipen. De stof CEM3, voor clock enhancing molecule, heeft bij celculturen al laten zien de biologische klok te versterken. Tudorache: ‘De volgende stap is om aan te tonen dat het ook bij levende organismen werkt. Met proeven zoals die met het deurtje kunnen we aantonen dat verlegen vissen meer durven na inname van CEM3.’
Tudorache: ‘Wij mensen lijken meer op zebravissen dan je zou denken; genetisch zijn er veel overeenkomsten. Maar wat betreft de biologische klok zijn er ook verschillen. Bij ons is die centraal geregeld vanuit de nucleus suprachiasmaticus, een hersengebied vlak boven de kruising van de oogzenuwen. Bij zebravissen is de klok gedecentraliseerd; alle lichaamscellen spelen mee.’
Als CEM3 de biologische klok van zebravissen kan versterken, is het interessant om precies uit te zoeken wat de moleculaire werking van de stof is. Tudorache: ‘Voordat het als geneesmiddel ingezet kan worden, zijn er nog vele horden te nemen. Dan moeten we het ook bij muizen en ratten proberen, die net als mensen een nucleus suprachiasmaticus hebben. Daarna kun je het bij mensen gaan testen — maar dan zijn we minstens twintig jaar verder.’
Sarah Durston, hoogleraar ontwikkelingsstoornissen van de hersenen aan het UMC Utrecht, noemt het werk fascinerend. ‘Dat er correlaties gevonden zijn tussen het gedrag van de vissen en de sterkte van hun biologische klok is heel interessant. En het is goed dat de onderzoekers subsidie krijgen om uit te zoeken wat CEM3 doet bij levende visjes. De biologische klok is een belangrijk onderdeel van onze biologie en er is nog veel onbekend.’
Wel waarschuwt Durston voor een te sterke focus op de biologie. ‘Lang dachten we dat we psychiatrische aandoeningen volledig zouden gaan begrijpen als we álle processen in de hersenen zouden kennen. Gelukkig stapt de wetenschap daar de laatste jaren van af; er speelt zoveel meer mee.’ Als voorbeeld noemt Durston shift-work disorder, een aandoening die veel voorkomt bij nachtwerkers: ‘Hun klachten ontstaan omdat de maatschappij van hen verlangt dat ze op onregelmatige tijden werken, niet omdat er iets mis is in de hersenen.’
Durston: ‘Mijn voorspelling is dat CEM3 niet snel tot een medicijn voor psychiatrische aandoeningen zal leiden, want daar spelen te veel andere factoren mee. Maar bij aandoeningen waar een verstoorde biologische klok de belangrijkste boosdoener is, heeft het zeker potentie.’
Geselecteerd door de redactie
Source: Volkskrant