Steeds meer raken onderzoekers ervan doordrongen: de ziekte van alzheimer is niet simpelweg op te lossen door het brein met schoonmaakmedicijnen te ontdoen van ziekmakende eiwitplaques. Maar hoe dan wel?
Maarten Keulemans en Ellen de Visser zijn wetenschapsredacteuren voor de Volkskrant.
‘Hoe groot is de kans dat we een behandeling gaan vinden tegen de ziekte van Alzheimer?’ Het is de eerste vraag die op het grote scherm verschijnt in de volgepakte zaal van een Bosch congrescentrum.
De discussie die zich op die donderdagmiddag in de congreszaal ontspint, gaat over lecanemab, het nieuwe dementiemedicijn dat in Europa op de markt is gekomen. Patiënten die aan het internationale onderzoek meededen, scoorden na anderhalf jaar een halve punt verbetering op een schaal van 18 punten. Daar merkt de patiënt niks van, oordeelde het Zorginstituut, dat onlangs adviseerde om het middel niet te vergoeden. Duitsland en Groot-Brittannië kwamen tot hetzelfde besluit.
Patiënten zijn teleurgesteld, neurologen reageren verdeeld: het gesprek in de zaal staat symbool voor een debat dat wereldwijd wordt gevoerd, over de betekenis van nieuwe opruimmedicijnen waaraan de farmaceutische industrie miljarden onderzoeksgeld heeft uitgegeven. Decennialang richtten alzheimeronderzoekers zich op één belangrijk kenmerk van de ziekte: de plaques met amyloïd-bèta, kleverige klonten eiwitten die in overvloed worden aangetroffen in de hersenen van patiënten. Haal die weg, zo was het idee, en het afbraakproces van hersencellen dat de patiënt dement maakt, wordt vertraagd of stopgezet.
Maar de afgelopen jaren brachten teleurstelling. De medicijnen, met zangerige namen als donanemab, lecanemab en solazemab, doen weliswaar wat ze moeten doen: ze hechten zich vast aan de eiwitplaques in de hersenen van patiënten waarna die via het bloed worden afgevoerd. Maar die schoonmaakactie blijkt voor het functioneren van de patiënt weinig uit te halen.
Afgelopen week oordeelde de Cochrane Collaboration, een internationale onafhankelijke Hoge Raad van medische bewijsvoering, dat het effect van die schoonmaakmedicijnen ‘triviaal’ is. ‘Toekomstig onderzoek naar behandelingen tegen alzheimer moet zich focussen op andere mechanismen’, luidt het Cochrane-oordeel.
Wetenschappers zijn wereldwijd op zoek naar nieuwe sleutels om de ziekte mee te bestrijden, zo blijkt uit gesprekken die de Volkskrant voerde met tien wetenschappers. ‘Er is veel beweging in het veld’, signaleert hoogleraar neurowetenschap Paul Lucassen (Universiteit van Amsterdam). ‘Langzaam gaat het onderzoek toe naar een multifactoriële blik. Net als bij hart- en vaatziekten is er sprake van een combinatie van veel factoren.’
‘Er wordt toch met een wat andere bril naar alzheimer gekeken’, ziet ook hoogleraar neuro-immunologie Elga de Vries (Amsterdam UMC). ‘Een tijd geleden zat haast al het onderzoek op amyloïd-bèta. Nu zie je dat er veel aandacht is voor andere stoffen, en andere behandelingen.’
Hoogleraar Wiesje van der Flier, directeur van patiëntenorganisatie Alzheimer Nederland, is positief over lecanemab maar zegt ook: ‘We gaan op weg naar behandelingen op maat. Niet één, maar meerdere.’
Hoe ziet de omwenteling die zich achter de schermen voltrekt er precies uit? Een overzicht, in vijf nieuwe inzichten – en vijf (potentiële) medicijnen.
Vraag neurowetenschapper Betty Tijms van het Alzheimercentrum in Amsterdam wat de investering van tientallen miljoenen euro’s aan onderzoeksgeld in het Deltaplan Dementie de afgelopen vijftien jaar zoal heeft opgeleverd, en ze wijst op een paar uitgeprinte A4’tjes die voor haar op tafel liggen. ‘Nou, onder meer dít’, zegt ze.
Een wetenschappelijk artikel, in vakblad Nature Aging. Al honderdduizend keer werd het gedownload, in de korte tijd dat het nu uit is. ‘Ik denk dat ons artikel een goede timing had’, zegt Tijms, relativerend.
In het artikel zet Tijms, samen met twintig collega’s uit binnen- en buitenland, uiteen dat de ziekte van Alzheimer niet één ziekte is. Wie goed kijkt naar de wolk biochemische moleculen die vrijkomt bij dementie, ontwaart daarin niet een maar vijf afzonderlijke wolkentypes, verschillend per patiënt.
Een op de tien patiënten bijvoorbeeld kampt met lekkages in de bloed-breinbarrière, de beschermlaag rondom de hersenen. Met als gevolg: ongewenste eiwitten die het brein binnenglippen, kleine ontstekingen, microbloedingen. Doffe ellende, na vijf jaar is 85 procent dement.
Bij weer een andere groep patiënten is de plexus choroïdeus ontregeld, een hersenorgaan diep in het brein waar hersenvocht wordt gemaakt. Mogelijk komen daardoor hoognodige immuuncellen het brein niet meer in, of wellicht kan het brein zijn slechte eiwitten niet goed meer kwijt.
Het maakt nogal uit welk subtype van de ziekte een patiënt heeft, vertelt Tijms op haar werkkamer in het Amsterdam UMC. Iedere ondersoort heeft waarschijnlijk een andere aanpak nodig. Dat zou een belangrijke verklaring kunnen zijn voor het gebrek aan succes dat het onderzoeksveld tot nu toe heeft geplaagd.
Tijms vertelt over het onderzoek naar zogeheten BACE-1 remmers dat vroegtijdig werd stopgezet. BACE-1 is een enzym dat is betrokken bij het in stukjes knippen van een eiwit waaruit vervolgens de beruchte amyloïdeplaques ontstaan. ‘Logisch om te zeggen: wég met dat enzym, dan krijg je ook minder amyloïd-bèta.’ Maar wat gebeurde er? Patiënten die werden behandeld, gingen juist harder achteruit dan de controlegroep die een nepbehandeling kreeg.
Als ze naar de wolkentypes in haar onderzoek kijkt, ziet ze patiënten die veel hebben van dat BACE1- enzym, wat lijkt te duiden op overproductie. ‘Bij hen zouden die remmers kunnen helpen.’ Maar ze ziet ook twee subtypes met lage concentraties van dat enzym. ‘Bij die patiënten moet je niet nog verder gaan afremmen, want BACE1 is ook belangrijk voor het functioneren van je zenuwcellen.’ De onderzoekers wisten dat toen alleen nog niet, en dat zou, zegt Tijms, een verklaring kunnen zijn voor de negatieve uitkomsten.
Tijms ziet een toekomst voor zich waarin artsen bij patiënten hersenvocht afnemen: ‘zodat ze onderliggende afwijkingen kunnen opsporen en weten hoe ze moeten ingrijpen.’ Idealiter kan dat ooit zelfs met een bloedtest.
Misschien hoeft de opruimploeg niet van buitenaf te komen, in de vorm van medicijnen. Misschien ligt een deel van de oplossing wel in het versterken van de eigen schoonmaakdienst. Een alzheimerbrein zit vol ontstekingen: de immuuncellen in de hersenen, de zogeheten microglia, zijn overactief en scheiden stofjes uit die de zenuwcellen beschadigen.
Zijn die ontstekingen in de hersenen het gevolg van de oprukkende plaques? Door die steeds groter wordende afvalberg moeten de microglia overuren draaien, zo luidt een hypothese, en gaan de opruimcellen ontstekingsstofjes uitscheiden in een poging de chaos te fiksen.
Of is het andersom: ontstaan de plaques als gevolg van de ontstekingen en zijn die weer een reactie op ziekteverwekkers die mogelijk decennia eerder het lichaam zijn binnengedrongen? Tal van studies wijzen uit dat mensen die op middelbare leeftijd kampen met een flinke ontsteking, of dat nou in tanden, longen of de huid is, later vaker dementie ontwikkelen. Dat ontstekingen een rol spelen, staat vast, zegt hoogleraar neurochemie Charlotte Teunissen (Amsterdam UMC), ‘maar we weten daar het fijne nog niet van’.
Vijverberg wijst op een intrigerend verschijnsel: patiënten die in hun bloed of hersenvocht al kenmerken van alzheimer hebben maar nog geen cognitieve problemen vertonen, gaan opeens snel achteruit na een infectie. ‘Alsof dat als een katalysator werkt.’
Wetenschappers hebben de schakelaar gevonden waarmee ze mogelijk het functioneren van de microglia kunnen beïnvloeden. De microglia hebben een receptor, Trem 2, waarmee ze worden aangestuurd. Nu is het zoeken naar een middel waarmee die schakelaars kunnen worden bediend. Farmaceuten hebben grote belangstelling, zo blijkt uit een vorig jaar gepubliceerd overzicht van alle alzheimermiddelen in de pijplijn.
‘In welke fase van de ziekte dat moet gebeuren, en of de microglia moeten worden aangezet of juist uitgezet, dat is echt nog een groot vraagteken’, zegt Teunissen. Het onderzoek van Betty Tijms naar subtypen van alzheimer geeft haar gelijk. Bij een van de varianten van de ziekte werken de microglia niet goed waardoor het afval blijft liggen, terwijl bij andere patiënten die opruimploeg juist té actief is. Daar gebeurt precies het tegenovergestelde, legt Tijms uit: immuuncellen beginnen per ongeluk ook gezonde verbindingen tussen hersencellen op te eten.
Bij Alzheimer Nederland was de teleurstelling groot toen het Zorginstituut twee maanden geleden adviseerde om lecanemab niet te vergoeden. ‘Ik zeg niet dat het een wondermiddel is’, benadrukt Wiesje van der Flier, directeur van de patiëntenorganisatie. ‘Maar wel een eerste stap. Er is een subgroep patiënten die er enige baat bij kan hebben. Wij zouden het fijn vinden als er ervaring met dit medicijn komt: wanneer begin je en stop je, bij wie heeft het succes?’
Het raakt aan een diepe discussie: wat alzheimer nu eigenlijk ís. Patiënten hebben in hun hersenen vaak plaques van het eiwit amyloïd-bèta. Maar niet iedereen met plaques heeft alzheimer. De Gezondheidsraad toonde zich vorig jaar kritisch: het is nog onduidelijk wat de rol is van de eiwitstapelingen bij alzheimer, zo valt te lezen in een advies over de aanpak van dementie.
Toch vindt neuroloog Jort Vijverberg, directeur van het Alzheimercentrum Amsterdam, het te vroeg om te zeggen dat het verwijderen van eiwitplaques geen zin heeft. ‘Dé vraag is nu: wat is het maximale effect op het ziekteproces dat we met deze middelen kunnen krijgen?’ Artsen testen onder meer het middel trontinemab, een stof die de plaques nog sneller en effectiever wegprikt. En dan zijn er ook de zogeheten brain shuttles, moleculen die de antiplaquemiddelen door de bloedhersenbarrière loodsen, zodat er veel meer werkzaam middel in het brein komt. ‘Het wordt spannend’, zegt Vijverberg. ‘Als de resultaten daarmee ook gering zijn, zeggen we misschien: dit is kennelijk het maximale wat we hiermee kunnen doen.’
In de pijplijn van 102 potentiële alzheimermiddelen die momenteel worden getest, vormen plaqueverwijderaars nog de hoofdmoot. Onder de ruim dertig opruimmedicijnen die worden beproefd zitten ook vaccins, die het lichaam aanleren zelf antistoffen te maken tegen amyloïdeplaques. Bij de eerste proeven, op kleine groepjes patiënten, lijkt het erop dat die vaccins de dementie een belangrijke slag méér vertragen dan lecanemab, en met minder bijwerkingen bovendien.
Nog een opvallende nieuwkomer aan de horizon: middelen die tau aanpakken, een ander markant eiwit dat een sleutelrol speelt bij alzheimer. Normaliter zorgt tau voor versteviging van de interne bekabeling van zenuwcellen. Maar bij alzheimer raken de eiwitten chemisch besmeurd met fosforgroepen en rollen ze op tot een soort haakjes, die tangles oftewel knopen worden genoemd.
Gevolg is, vertelt Lucassen, dat zenuwcellen niet goed meer werken en uiteindelijk bezwijken – een van de gruwelijke ankerpunten van de ziekte. ‘Veel onderzoekers snappen dat je ook naar tau moet kijken. De meeste ouderen hebben wel wat amyloïdeplaques in het brein. Maar pas als ze veel van die tau-tangles erbij krijgen, gaat het mis.’
Probleem is dat de tau-knoopjes doorgaans ín de zenuwcellen zitten, onbereikbaar voor medicijnen. Toch gloort ook hier iets van hoop: er worden middelen getest die de tau-knoopjes aanvallen als ze van de ene naar de andere hersencel drijven.
Dat wordt afwachten, denkt hoogleraar moleculaire neurobiologie Bart Eggen (UMC Groningen). Het zou kunnen, zegt hij, dat als tau eenmaal losgaat, het ziekteproces autonoom is geworden. ‘Het is maar de vraag of amyloïd-bèta wegvangen dan nog genoeg is om het ziektebeeld tot stilstand te brengen.’
Vijverberg ziet een toekomst waarin de ziekte stap voor stap wordt aangepakt, met wisselende medicijnen. Alleen zal het nog decennia duren, vreest hij, voordat patiënten daar baat bij hebben.
Lucassen is optimistischer. Hij vergelijkt de eerste, matig werkende middelen tegen alzheimer met de allereerste medicijnen tegen hiv. ‘Het goed testen van alzheimermedicijnen zal veel tijd kosten, en het veld moet hier aan verwachtingsmanagement doen. Maar het kan ook heel snel gaan. De allereerste aidsmedicatie was ook niet erg werkzaam, maar heeft wel het onderzoek verder gebracht. Niet lang daarna volgden er betere middelen en nu is hiv een beheersbare infectie geworden.’
Een hiv-medicijn tegen alzheimer. Het klinkt wonderlijk, en toch is dat wat Jort Vijverberg samen met zijn collega Rik van der Kant bij enkele tientallen patiënten onderzoekt. Het gevolg van een toevallige ontdekking van neurowetenschapper Van der Kant, die in het lab honderden stoffen testte op hun effectiviteit tegen alzheimer. Efavirenz, een medicijn dat de vermenigvuldiging van hiv-virussen tegengaat, bleek een goede kandidaat.
Vijverberg: ‘Hij heeft in cellen en bij muizen ontdekt dat een lage dosering van dit medicijn het proces beïnvloedt waarmee cholesterol uit hersencellen wordt geklaard. Hij zag ook dat de opbouw van tau-tangles dan vermindert.’ Ingewikkeld verhaal in een notendop: onderzoekers vermoeden dat de ophoping van cholesterol in het brein een belangrijk dominosteentje kan zijn in de keten van gebeurtenissen die leidt tot dementie.
Op veiligheid getest, toegelaten tot de markt, en vaak goedkoop en simpel te verkrijgen. Ziedaar de voordelen van bestaande medicatie. Een derde van alle stoffen die tegen alzheimer worden getest is zo’n tweedehandsmedicijn. Van het antidepressivum vortioxetine tot in de neus gesprayd insuline, en van lithium tot sildenafil – de werkzame stof van Viagra.
Opvallende resultaten levert dat soms op. Zo documenteerden onderzoekers dat mensen die ooit hun oogontsteking of koortslip bestreden met een zalfje zoals Zovirax later 10 tot 25 procent minder risico lopen op alzheimer. Andere klapper: het vaccin tegen gordelroos. Wie zich liet vaccineren, had later zo’n 20 procent minder risico op alzheimer, ontdekten Britse en Australische onderzoekers, los van elkaar.
Maar de zoektocht is er wel een met valkuilen. Dat blijkt uit het kerkhof van middelen die zijn afgevallen. Op het congres voor alzheimer- en parkinsononderzoek AD/PD in Kopenhagen, vorige maand, moest farmaceut Novo Nordisk toegeven dat twee grote onderzoeken die het bedrijf had opgezet naar de anti-obesitasprik semaglutide als middel tegen alzheimer na twee jaar geen enkel resultaat hadden opgeleverd. En een proef waarbij vrijwilligers met beginnende dementie langdurig een virusremmer tegen koortslip dan wel een placebopil slikten, leverde ook geen enkel verschil op.
Er is allang een medicijn tegen alzheimer en het is nog gratis ook. Het is geen middel dat patiënten van hun ziekte afhelpt, maar een medicijn dat de ziekte voorkomt. En dat medicament is behoorlijk effectief.
De naam van het medicijn? Leefstijl. Er zijn veertien leefstijlfactoren die samenhangen met het risico op dementie, schreef een internationale commissie van experts vorig jaar in vakblad The Lancet, waaronder roken, te weinig bewegen, hoog cholesterol en hoge bloeddruk. Als we allemaal gezonder gaan leven, kan in theorie 45 procent van alle gevallen van dementie worden voorkomen of uitgesteld, schreef de commissie.
Indrukwekkend zijn de cijfers uit een recent onderzoek onder een grote groep Chinese zestigers. In de groep die bloeddrukverlagende medicijnen slikte, kwam na vier jaar 15 procent minder dementie voor. Wie goed zorgt voor hart en bloedvaten, houdt ook het hoofd gezond, zo blijkt. Als het hart met kracht kan pompen en de bloedvaten blijven schoon, dan krijgen hersencellen voldoende zuurstof en voedingsstoffen en ontstaat er minder schade in de vorm van ontstekingen.
Het zijn hoopgevende berichten die zomaar kunnen leiden tot een ander toekomstscenario. Alzheimer Nederland voorspelt voor de komende 25 jaar een verdubbeling van het aantal dementiepatiënten, naar 600 duizend in 2025. Het RIVM komt uit op 500 duizend. Oorzaak: vergrijzing. Die cijfers zijn vooral gebaseerd op aannamen, een deugdelijke dementieregister ontbreekt in Nederland.
In Denemarken is dat register er wel en daar geven de cijfers een opmerkelijke trend weer, zegt emeritus hoogleraar ouderengeneeskunde Rudi Westendorp, die jarenlang in Kopenhagen werkte. In acht jaar tijd daalde het risico op de ziekte met ruim 20 procent. Omdat het aantal Deense ouderen toenam, steeg het aantal Denen met dementie nog wel, maar die groei was bescheiden.
Ook in Nederland is de volksgezondheid de afgelopen decennia verbeterd: we roken minder, dankzij medicatie blijven cholesterol en bloeddruk onder controle. Het kan niet anders of het gratis medicijn werpt hier de komende jaren ook zijn vruchten af.
Alles over wetenschap vindt u hier.
Geselecteerd door de redactie
Source: Volkskrant