Scheidend hoogleraar John van der Oost stond aan de basis van de grootste biologische doorbraak van afgelopen decennia – de Nobelprijs ontglipte hem maar net. De echte DNA-revolutie moet nog komen, zegt hij, en ook daar werkt hij aan.
Maarten Keulemans is wetenschapsredacteur bij de Volkskrant, gespecialiseerd in klimaat en microleven.
Stond hij er tóch weer van te kijken. Hoe snel de ontwikkelingen gaan, rond de techniek die hij mede pionierde. ‘Ik was op een congres in Nieuw-Zeeland’, vertelt John van der Oost. ‘Daar stond een huisarts te vertellen hoe het is om met patiënten om te gaan die zo’n nieuwe, experimentele behandeling hadden ondergaan en te zien hoe dat hun leven veranderde. Ja, kippenvel, natuurlijk.’
Kasjmiergeiten met extra lang haar. Groenten met bestanddelen voor geneesmiddelen erin. Varkens met organen die geschikt zijn voor transplantatie naar de mens. En inmiddels dus ook: de eerste menselijke patiënten, die genezen van bepaalde zeldzame, aangeboren aandoeningen die tot dusver onbehandelbaar waren.
Het zijn allemaal tekenen van de wetenschappelijke revolutie die sinds een jaar of tien door de biomedische laboratoria raast. Een revolutie die zo snel opkwam dat niemand eraan heeft gedacht haar een buitenwereld-vriendelijke naam te geven: Crispr-Cas, oftewel clustered regularly interspaced short palindromic repeats, gekoppeld aan het ‘Cas’-enzym.
Gezeten in zijn tuin in Renkum beeldt Van der Oost met zijn handen uit wat dat ook alweer is. Hier heb je ons erfelijk materiaal, toont hij door zijn wijsvinger uit te strekken. En dan weet het molecuul genaamd Crispr-Cas (zijn andere hand) precies wáár het op het DNA moet gaan zitten. Hap, daar vangt hij zijn wijsvinger.
‘En vervolgens knipt hij hem door’, zegt hij. Dat laat Van der Oost maar even achterwege.
Zat u eigenlijk naast de telefoon, toen op 7 oktober 2020 de Nobelprijs voor de scheikunde werd toegekend vanwege de ontwikkeling van Crispr-Cas?
‘Nee hoor, ik rekende nergens op. De enige die belde was jij, om te vragen wat ik ervan vond dat Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna de prijs hadden gewonnen.’
Sorry.
‘Ach, de wetenschap hangt ook gewoon van toevalligheden aan elkaar. Als het anders was gelopen, was de kans aanwezig geweest dat wij de Nobelprijs hadden gewonnen. Nu hebben zij hem gekregen. Dat is dan maar zo.’
De scheidend hoogleraar – want bijna 67 – is ‘een icoon’, zeggen de mensen om hem heen. ‘Ontwapenend’, ‘laagdrempelig’ en ‘superenthousiast’ zijn nog wat woorden die vallen als je het met zijn collega’s over hem hebt. ‘Eigenzinnig’, ook. En met een feilloos ontwikkeld instinct voor de allerkleinste bewoners van onze planeet: de eencellige microben, die overal in en om ons heen leven.
De oudste sporen van microbieel leven op aarde zijn zo’n 4 miljard jaar oud. Hoe is het leven eigenlijk ontstaan?
‘Het begint allemaal met scheikunde en natuurkunde, met chemische evolutie, dat kan niet anders. Dat heeft tot de biologie geleid. Waarschijnlijk zijn er op een gegeven moment RNA-moleculen gevormd die kopieën van zichzelf gingen maken. Dat denken we, omdat RNA niet alleen een genetische code kan opslaan, maar ook net als een enzym bepaalde reacties kan katalyseren, zodat het zichzelf kan vermenigvuldigen.’
Waren er ook al meteen cellen?
‘Dat denk ik wel. In een oceaan kan alles alle kanten op. Dat maakt de kans dat je genoeg dichtheid van moleculen krijgt voor bepaalde chemische reacties veel te klein. Misschien is het begonnen in poreus gesteente, misschien in iets anders. Maar als ik het zo vertel, vind ik het ook een wonder hoor, dat we hier zitten.’
Een wonder, bedoelt u dat letterlijk?
‘Nee, ik ben niet gelovig. Ik heb het toen ik ging studeren nog wel een kans gegeven. Maar al vrij snel had ik zoiets van: dit is het niet voor mij. Ik geloof in de natuurwetten. En waarom het zo is gegaan? Dat kan ik niet uitleggen.’
Onbevredigend wel. Heeft u uw hele loopbaan aan microbiologie gewijd, weet u nog steeds niet hoe je van dode scheikunde naar een levende cel komt.
‘Natuurlijk is dat een hiaat in onze kennis. Maar ik heb die vraag toch een beetje in de ijskast gezet, om aan de slag te gaan met de kennis die we wél hebben. Ik denk dat er voor alles een scheikundige en fysische uitleg is. Alleen kan het nog wel even duren voordat we die kennen.’
De complexe, moleculaire machinerie die in de cel het DNA afleest en vertaalt naar eiwitten. Dát was wat hem als tiener greep en naar de biologie dreef. Hij promoveerde op cyanobacteriën die zonlicht omzetten in waterstof, trok achtereenvolgens naar Helsinki en Heidelberg, en ging uiteindelijk terug naar Nederland, waar hij met zijn vrouw Paulien vier jongens opvoedde. In 1995 trad Van der Oost in dienst bij de Wageningen Universiteit. En ja, zijn hond Charlie is dus écht vernoemd naar Charles Darwin. ‘Ik vind Charlie een leuke naam en Charles Darwin een leuke meneer.’
En toen, in 2005, stuitte hij op de techniek met de onmogelijke naam. Bedacht nota bene door de Nederlander Ruud Jansen, die de mondvol ‘clustered regularly interspaced short palindromic repeats’ als eerste muntte. Crispr, dus. Wetenschappers was het opgevallen dat veel microben in hun DNA een rare, zich constant herhalende letterreeks hebben. Als een soort boekenplankjes. Met daartussenin stukjes DNA die men niet kon thuisbrengen.
Totdat moleculair bioloog Francisco Mojica van de Universiteit van Alicante de tussenliggende stukjes DNA herkende. Het waren fragmenten van het erfelijk materiaal van ‘bacteriofagen’, virusjes die microben kunnen besmetten. Alsof de microbe een soort databank bijhoudt met daarin de genetische ‘nummerborden’ van zijn vijanden, om ze te kunnen herkennen.
Op een symposium in Nederland, rond de promotie van een van zijn studenten, raakte Van der Oost gegrepen. ‘Het verhaal was: misschien is dit een soort afweersysteem. We hebben toen ons andere onderzoek laten vallen en zijn gaan kijken hoever we hiermee konden komen. Toen hebben we die experimenten met E. coli gedaan.’
Het zijn ‘die experimenten’ die een doorbraak werden – veelzeggend is dat Van der Oost bij voorinzage van dit stuk voorstelt om er in zijn citaat ‘die mooie experimenten’ van te maken. Elegant waren de proeven zeker. Met genetische technieken haalde Van der Oost de Crispr-machinerie uit de darmbacterie E. coli en zette ze vervolgens stukje bij beetje weer terug, om te zien welk gen of welke genen de bacterie immuun zouden maken voor besmetting met virussen.
En opeens lukte het. In het lab zagen Van der Oost en zijn collega’s een van de kweekschaaltjes dichtgroeien met uitbundig delende bacteriën. Als teken: we hebben de virussen verslagen. ‘Dat was het eurekamoment’, vertelt Van der Oost. Zijn groep had uitgevogeld hóé Crispr werkt. Door een RNA-molecuul erop uit te sturen dat het virus heel gericht vastklemt en het met een enzym doormidden te knippen.
Een diepzinnige ontdekking. Want als bacteriën virus-DNA zo precies kunnen opsporen en doorknippen, moet dat bij andere wezens ook kunnen. Dat opent de deur naar iets wat wetenschappers al heel lang zoeken: een manier om doelgericht stukjes DNA te veranderen. Bijvoorbeeld bij patiënten die een aangeboren defect hebben.
Maar in het vervolgonderzoek nam Van der Oosts groep een, achteraf gezien, verkeerde afslag. Hij besloot het Crispr-systeem te bestuderen in samenhang met een knipenzym genaamd ‘Cascade’. En dat werkte niet lekker, in andere cellen. Hij had het knipenzym ‘Cas9’ moeten gebruiken.
‘Op een bijeenkomst die we hielden in Papendal vroeg (de latere Nobelprijswinnaar, red.) Emmanuelle Charpentier: wil je meehelpen de biochemie van Cas9 op te lossen? En toen hebben we gezegd: nee, doe maar niet, we hebben onze handen al zo vol… Volgens mij heb jij daar nog eens een zure opmerking over gemaakt in de Volkskrant.’
Ik heb u weleens vergeleken met die platenbaas die de Beatles niet contracteerde omdat hij ze niet interessant genoeg vond.
‘Tja, het gaat zoals het gaat. In ons systeem werd dat hele DNA aan gort geknipt. Dat is niet handig voor nauwkeurige genetische aanpassingen.’
Inmiddels is Crispr-Cas verder ontwikkeld, met nieuwe trucs en enzymen. Er bestaat tegenwoordig ook ‘prime editing’ en ‘base editing’, waarbij men zelfs afzonderlijke ‘letters’ in het DNA vervangt. Toch merk je er in het dagelijks leven weinig van. Waar blijft de revolutie nou?
‘Er zijn al wel toepassingen. Bijvoorbeeld een tomaat in Japan die Gaba maakt, een neurotransmitter die kalmerend werkt. Verder heb je toepassingen zoals champignons en appels die minder snel bruin worden. Maar ik denk dat de toepassingen die echt effect zullen hebben, nog komen. Zoals gewassen die bijdragen aan weerbaarheid tegen het veranderende klimaat.
‘Daarover zijn we nu in gesprek met een potentiële sponsor. We zijn een Cas-enzym aan het optimaliseren voor planten, om resistentie tegen droogte, hitte en bepaalde plantenziekten in te bouwen bij gewassen zoals rijst. We zijn van plan om de patenten op deze technieken gratis beschikbaar te stellen, aan ontwikkelingslanden met name.’
Grijnzend: ‘Dan komt de Nobelprijs voor de Vrede ineens heel dichtbij.’
De eerste genezingen met Crispr-Cas zijn ook een feit. Een paar maanden geleden nog werd een Amerikaans jongetje met een zeer zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte met succes behandeld met gen-bewerking.
‘Dat zijn prachtige voorbeelden. Maar in lezingen probeer ik de verwachtingen ook wat te temperen. Voor sommige genetische ziekten kan dit echt het verschil maken. Maar voor heel veel ziekten is het nog niet mogelijk, of wordt het misschien zelfs nooit mogelijk.’
Is Crispr-Cas het eindstation? Of is dit veld nog volop in ontwikkeling?
‘Dat laatste. Er zijn de laatste pakweg vijf jaar zo weer honderd nieuwe afweersystemen ontdekt in bacteriën. En op een Crispr-bijeenkomst waar ik was, vertelde iemand uit Parijs laatst: we hebben er weer een paar honderd bij gevonden. Echt niet te geloven.’
Hoe kan dat?
‘Het is een gevolg van de voortdurende wapenwedloop tussen cellen en hun virussen, die al miljarden jaren duurt. Je ziet het ook in oorlogsgebieden. Komt de een met drones, worden er meteen ook weer allemaal wapens tégen die drones ontwikkeld. Zo gaat het in de cel ook. Met elke Crispr krijg je ook weer een anti-Crispr-systeem.’
In uw studententijd vormde u met vier vrienden een groepje, BioBacchus. Veel feesten, destijds verwachtte niemand dat jullie veel succes zouden hebben in de wetenschap. Toch gebeurde dat: Hans van Leeuwen werd hoogleraar en decaan van het Erasmus MC, Kees Tensen hoofd dermatologie bij het LUMC en Martin Oudega hoogleraar regeneratieve nanogeneeskunde in de VS. Wat is het geheim van een goede wetenschapper?
‘Als ik voor mijzelf spreek: ik ben heus geen Einstein. We vonden het vooral heel leuk en uitdagend. Dat is denk ik het allerbelangrijkste. Dan ga je er echt voor.’
Luister hieronder naar onze wetenschapspodcast Ondertussen in de kosmos. Kijk voor al onze podcasts op volkskrant.nl/podcasts.
Alles over wetenschap vindt u hier.
Geselecteerd door de redactie
Source: Volkskrant