Voor het eerst is een Nederlander met een auto-immuunziekte succesvol behandeld met een revolutionaire celtechniek. Dit meldt het LUMC vrijdag. Het opent de deur naar nieuwe behandelingen van andere ziektes waarbij het lichaam zichzelf aanvalt, van coeliakie tot MS.
Maarten Keulemans is wetenschapsredacteur bij de Volkskrant, gespecialiseerd in klimaat en microleven.
De keuze voor het behandeltraject was moeilijk en spannend, vertelt Len Meertens. Hij zou tijdelijk moeten stoppen met zijn medicatie en in isolatie moeten, waarna men zijn immuunsysteem deels zou platleggen. ‘Terwijl ik door mijn lupus weet hoe cruciaal een goed werkend immuunsysteem is’, zegt Meertens, aan de telefoon. ‘De artsen waarschuwden uitvoerig voor alle potentiële risico’s en bijwerkingen van de behandeling.’
Veertiger Meertens (niet zijn echte naam) had een hels jaar achter de rug. De auto-immuunziekte lupus, die hij als jongeman kreeg, was doorgeslagen naar zijn ruggenmerg. Afweercellen waren de aanval begonnen, zomaar ineens, op een indringer in zijn rug die er helemaal niet was. Twee dagen later was hij verlamd, van zijn middel tot zijn tenen. Een dwarslaesie.
Sindsdien zat hij aan de zware, afweeronderdrukkende middelen en de ontstekingsremmers. ‘En elke vier weken een chemokuur, om mijn immuunsysteem plat te houden. De artsen waren als de dood dat mijn immuunsysteem weer zou aanslaan.’
Maar toen, begin dit jaar, vertelden zijn behandelaars aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) dat er nóg een mogelijkheid was. Een experimentele behandeling, waarvoor Meertens in aanmerking kon komen. Als eerste lupuspatiënt in Nederland.
Het LUMC wilde proberen zijn immuunsysteem te resetten, zo kreeg hij te horen. ‘Ik wist wel dat er ooit, in de toekomst, misschien nieuwe behandelmogelijkheden zouden komen voor patiënten zoals ik’, vertelt Meertens. ‘Maar dat het zo snel al zo dichtbij zou zijn, had ik ook weer niet verwacht.’
Nu, zo’n drie maanden later, heeft Meertens normale bloedwaarden en gebruikt hij geen medicijnen meer tegen de lupus. ‘Ik ben overal mee gestopt, echt bizar’, vertelt hij. Verlamde benen heeft hij wel, waarschijnlijk voorgoed. ‘Het is heel verdrietig dat ik die ontsteking in mijn rug heb gekregen. Maar het is toch wel erg fijn als het echt is gelukt om de ziekte die deze narigheid heeft veroorzaakt, de kop in te drukken. Ze hebben de lupus uitgezet.’
Meertens maakt deel uit van een select, maar wereldwijd groeiend groepje patiënten. Mensen die geplaagd werden door een auto-immuunziekte, maar daar nu van genezen lijken te zijn. ‘Er zijn heel spannende ontwikkelingen gaande. Zeer bemoedigend’, zegt hoogleraar reumatologie Ronald van Vollenhoven (Amsterdam UMC). ‘We beginnen de vruchten te plukken van allerlei nieuwe technieken die afgelopen decennia het daglicht zagen’, zegt neuroloog en hoofd van het Rotterdamse MS-centrum ErasMS Joost Smolders.
Want lupus lijkt nog maar het begin. In binnen- en buitenland gaan steeds meer opvallende patiëntenproeven van start, met behandelingen tegen ziekten waartegen tot dusver weinig anders te doen viel dan ze met medicijnen zo goed mogelijk onderdrukken. Van coeliakie tot allergie en van reumatoïde artritis tot multiple sclerose. Ziekten die één ding met elkaar gemeen hebben: dat het afweersysteem op zeker moment de eigen weefsels van het lichaam aanvalt, als een leger dat in opstand komt. Ongeveer een op de tien mensen heeft zo’n auto-immuunziekte.
Neem lupus. Bij de ziekte beginnen de zogeheten B-cellen van het lichaam, die normaliter de wacht houden tegen infecties, antistoffen te maken tegen de eigen celkernen en zelfs het eigen DNA van het lichaam. Een bizarre muiterij, die in milde gevallen huiduitslag en jeuk veroorzaakt, maar ook kan leiden tot een slopend ziektebeeld zoals bij Meertens, met ontstoken organen, verlamming en mogelijk zelfs dodelijke afloop.
Maar toen, in 2019, gebeurde er in China iets opmerkelijks. Een 20-jarige vrouw met lupus kreeg leukemie, bloedkanker met woekerende B-cellen. Er zat maar één ding op: haar behandelen met een revolutionaire, nieuwe behandeling genaamd CAR-T-celtherapie. In het ziekenhuis tapten artsen haar bloed af en haalden de soldaten van het immuunsysteem genaamd T-cellen eruit. Vervolgens monteerden ze daar met genetische manipulatie een extra ‘pootje’ aan. Een receptor waarmee de T-cellen voortaan haar zieke B-cellen zouden vastgrijpen.
Daarna vermeerderden ze de aangepaste T-cellen in het lab en brachten die in bij de patiënt. De vrouw genas van haar leukemie – én van haar lupus. De bewerkte T-cellen hadden zich vastgezogen aan haar B-cellen en ze een voor een vermorzeld. Toen haar lichaam weer nieuwe B-cellen aanmaakte, bleken die gezond. Wég was de drang van haar immuunsysteem om haar eigen DNA aan te vallen.
In coronatijd besloot een Duitse onderzoeksgroep onder leiding van Georg Schett van de Friedrich-Alexander-Universiteit van Erlangen-Nürnberg hetzelfde te proberen, met acht ernstig zieke lupuspatiënten. De acht kregen CAR-T-cellen, met het extra pootje tegen B-cellen. Drie maanden later was hun ziekte compleet verdwenen. Nu, twee jaar later, gaat het nog altijd goed met ze. ‘Eén zwaluw maakt nog geen zomer, het is nog altijd niet zeker dat dit bij alle patiënten werkt’, zegt Van Vollenhoven. ‘Maar dit zijn wel acht zwaluwen.’
En nu dus de eerste Nederlandse patiënt. ‘We zien een zeer positief resultaat’, zegt hoogleraar reumatologie Hans Ulrich Scherer (LUMC), die het traject met een heel team van onder meer hematologen leidde. Het is nog vroeg dag en de techniek is nog niet beschikbaar als gewone behandeling, benadrukt hij. ‘Maar deze patiënt heeft het veilig doorstaan’, constateert Scherer. ‘Zijn ziektebeeld is tot stilstand gekomen en hij is af van alle behandeling.’
Intussen breidt de lente zich als een olievlek uit over de wereld. ‘Er lopen nu meer dan vijftig patiëntenonderzoeken’, vertelt hoogleraar experimentele reumatologie René Toes (LUMC). ‘Tegen lupus, maar ook tegen andere auto-immuunziekten waarbij B-cellen een belangrijke rol spelen.’ Hij somt een aantal van de vaak obscure namen die daarbij horen op: sclerodermie, vasculitis, myasthenia gravis, neuromyelitis optica, stiff-person-syndroom. ‘En het lijstje wordt steeds langer’, zegt Toes.
Obstakels zijn er ook. Niet in de laatste plaats: de kosten. Zo’n half miljoen euro per behandeling kost CAR-T-therapie ruwweg, een van de redenen waarom het LUMC en bijvoorbeeld het UMC Groningen de omgebouwde T-cellen ook zelf maken, in een speciaal daarvoor gebouwd lab. En er zijn de bijwerkingen. Meertens had uiteindelijk weinig problemen, maar er zijn ook patiënten die doodziek worden als de CAR-T-cellen de aanval openen op hun B-cellen, of daarna, als hun lichaam wekenlang geen goede afweer meer heeft. ‘Elke stap in het proces heeft bepaalde risico’s’, waarschuwt Van Vollenhoven.
Daar staat wél tegenover dat de patiënt misschien in één klap is genezen, vertelt Scherer. Anders dan gewone medicijnen komen T-cellen overal. Ook op slecht bereikbare plekken zoals gewrichten en lymfeknopen, waar opstandige B-cellen zich verstoppen. ‘Dat is het grote verschil met de B-cel-remmende medicijnen die we vaak voorschrijven’, zegt Scherer. ‘Een T-cel is een levende cel. Hij gaat zelfstandig op die B-cellen af. En als hij er een heeft gedood, gaat hij op zoek naar de volgende. Tot het laatste plekje in je lichaam.’
Vandaar dat de techniek ook al wordt getest tegen een heel andere ziekte: multiple sclerose. Bij die beruchte, slopende ziekte keert het eigen afweersysteem zich onder meer tegen het isolatie-eiwit myeline van zenuwcellen. Ook daarbij spelen B-cellen een hoofdrol, vertelt MS-expert Smolders. ‘De hersenen van overleden MS-patiënten zitten vól B-cellen. Maar de medicijnen die we gebruiken om B-cellen te blokkeren, kunnen er niet bij.’ Die komen immers niet door de bloed-breinbarrière, de stevige beschermlaag waarin het brein verpakt zit.
Met CAR-T-cellen lukt het misschien wel. In Hamburg presenteerden medici onder leiding van neuroloog Christoph Heesen onlangs de eerste vier MS-patiënten die met CAR-T-cellen waren behandeld. Slechts één patiënt was er een beetje op vooruitgegaan. Toch is dat hoopvol, vindt Smolders. ‘Het is nog niet gezegd of dit beter of veiliger is, dat moet allemaal nog blijken. Maar men vond die CAR-T-cellen in elk geval terug in het hersenvocht. Alleen dat al maakt het zeer de moeite waard om dit verder uit te zoeken.’
Veel aandacht is er intussen ook voor een soort versimpelde CAR-T-therapie, vertelt Toes. Niet met levende cellen, maar met een klasse eiwitten die in het jargon-zwangere wereldje van de immunologie luistert naar de naam ‘bispecifieke T-cel-engagers’, ofwel Bite, voor wie liever de afkorting hanteert. Een soort Y-vormige vorkjes, die zich met hun ene pootje vastprikken aan de opstandige B-cellen en met het andere aan de T-cellen, in de hoop dat de T-cel vervolgens de B-cel sloopt.
‘Ook daarmee zien we nu heel mooie klinische effecten, onder meer bij lupus en reumatoïde artritis’, vertelt Scherer. Het grote voordeel is dat de Bite-vorkjes gewone, universeel inzetbare antistoffen zijn, die niet per patiënt op maat hoeven te worden gemaakt. ‘Daardoor is dit veel goedkoper’, zegt Scherer. ‘Zijn ze even goed als CAR-T-cellen? Dat weten we nog niet. Maar de eerste, losse gevalsbeschrijvingen bij mensen zijn veelbelovend.’
Een auto-immuunziekte. Wat een rare, beschamende aandoening is dat eigenlijk. De ultieme belediging, als het lichaam in de clinch raakt met zichzelf, als een kat die zijn eigen staart aanvalt. Doe even normaal, zou je zo’n lichaam willen vertellen, je bent het gewoon zelf.
En dat is dan ook precies het idee achter een andere, misschien nog wel sensationelere techniek: ‘omgekeerde vaccinatie’. Zoals een gewoon vaccin het immuunsysteem aanleert om bepaalde eiwitten van virussen en bacteriën te herkennen, zo proberen omgekeerde vaccins het immuunsysteem dat juist áf te leren. Zie je dit stukje eiwit? Gewoon met rust laten, het hoort bij jezelf, probeert zo’n andersom-vaccin afweercellen in te prenten.
‘Het is een nieuwe generatie vaccins’, zegt hoogleraar immunologie Yvette van Kooyk (Amsterdam UMC). ‘We zijn gewend dat vaccinatie de afweer iets aanleert. Maar nu willen we het immuunsysteem leren om iets te accepteren. Een heel andere manier van denken.’ En ergens ook weer niet: al zeker een eeuw is immers bekend dat het afweersysteem kan wennen aan bepaalde allergenen, door de stof in kwestie geleidelijk in steeds iets grotere hoeveelheid aan te bieden. ‘Wij vragen ons af: kan dat effectiever?’
Van Kooyks onderzoeksgroep puzzelt onder meer op een vaccin tegen type-1-diabetes, een ziekte waarbij het lichaam zijn eigen insulineproducerende cellen aanvalt. Haar truc: koppel het ‘auto-antigeen’, het stukje lichaamseigen eiwit waarvan het immuunsysteem van slag raakt, aan een kalmerend sliertje siaalzuur. Dat is een suikermolecuul dat van nature veel voorkomt in het lichaam en dat op zijn beurt weer allerlei afweercellen aanklampt, om te vertellen: goed volk, niets aan de hand.
‘Siaalzuren zitten normaal op tumoren, die deze vlaggetjes gebruiken om het immuunsysteem te ontlopen’, vertelt Van Kooyk. ‘Dus hebben wij gedacht: dan gebruiken wij ze om ze aan een auto-antigeen te zetten.’ In muizenproeven blijkt dat in elk geval te leiden tot minder ontstekingscellen en meer cellen die juist ontstekingen afremmen.
De eerste proeven met omgekeerde vaccins bij menselijke patiënten zijn al gaande. In de VS ging een team onder leiding van immunoloog Stephen Miller ertoe over om 33 mensen met de auto-immuunziekte coeliakie te behandelen met ofwel een placebo, ofwel synthetische nanodeeltjes met gluten-antigeen eraan. Het lichaam ziet die nanodeeltjes aan voor stervende cellen en leert: ach, wat zielig, laat ze maar met rust. Na twee weken bleken de gevaccineerde patiënten tegen kleine beetjes gluten te kunnen, terwijl de placebogroep darmklachten kreeg.
In Zwitserland test de Zwitsers-Amerikaanse immunoloog Jeffrey Hubbell met zijn bedrijf Anokion de suikerslierten-met-antigenen eraan op kleine groepjes patiënten, tegen onder meer coeliakie en multiple sclerose. Heel voorzichtig nog, om de veiligheid te testen. Want of het vaccin werkt tegen ziekte, is nog onbekend: de proeven lopen nog en scheutig met details over tussentijdse uitkomsten is Anokion niet.
Hubbells andersom-vaccin heeft een ander vredesvlaggetje op het antigeen geplant waartegen het immuunsysteem zo tekeergaat: een suikerketen die het eiwit naar de lever brengt. Daar bevindt zich immers een soort rechtbank van het lichaam, die bepaalt welke stoffen schadelijk zijn en welke vrijuit mogen gaan. Heeft de lever een stof eenmaal vrijgesproken, dan zal het immuunsysteem die voortaan met rust laten, door kalmerende ‘regulerende T-cellen’ op pad te sturen om de boodschap door het lichaam te verspreiden: deze is onschuldig, laat maar lopen.
Zou het zo makkelijk zijn? Een antivaccin, en wég is de auto-immuunziekte? Vast niet. Misschien veelzeggend: vorige week trok Anokion opeens in stilte de stekker uit een gepland vervolgonderzoek naar zijn coeliakievaccin, bij 126 patiënten. Waarom, daarover wilde het bedrijf ondanks herhaalde verzoeken om nadere toelichting niets kwijt.
De aanpak zal verschillen per aandoening, verwachten kenners. ‘Je moet wel weten om welk auto-antigeen het gaat’, zegt Van Vollenhoven. ‘Bij veel ziekten begrijpen we dat nog niet.’ Bovendien zijn er vaak meerdere auto-antigenen in het spel. Neem multiple sclerose, vertelt Smolders. ‘Het afweersysteem van mensen met MS is gericht tegen van alles en nog wat. Tussen afzonderlijke patiënten, en zelfs binnen één patiënt op verschillende momenten, kunnen er enorme verschillen zijn. Dus wat los je ermee op als je tegen één eiwit kunt vaccineren?’
Er is nog iets: het ziektestadium. De meeste auto-immuunziekten zijn als een hardnekkige jeuk: ze worden erger naarmate ze voortschrijden. ‘Iets remmen dat al met een noodgang doorrent, blijkt heel lastig’, vertelt hoogleraar translationele immunologie Femke Broere (Universiteit Utrecht). ‘Zo’n vaccin gaat alleen werken als je er in een vroeg stadium bij bent’, verwacht ze dan ook.
Zelf werkt Broere aan een omgekeerd vaccin tegen reuma, volgens weer een iets ander principe, met kalmerende eiwitten genaamd ‘hitteschokeiwitten’. Afgelopen jaren testte ze haar vaccin voor het eerst op negen patiënten. Om heel voorzichtig te proberen of het veilig is, benadrukt Broere: ‘Dit waren stabiele patiënten. We kunnen niet meten of ze er ook echt beter van werden.’
En denk niet: één keer vaccineren en klaar is kees, waarschuwt Broere. ‘Natuurlijk hoop ik dat het geweldig werkt. Maar misschien moet je eerder denken aan een reumavaccin dat je zo eens, twee keer per jaar moet nemen.’ Dat zou nog steeds een flinke verbetering zijn van de huidige aanpak, met reumapatiënten die permanent aan de afweerremmers moeten. ‘Als je het ziektebeeld met vaccinatie onder druk kunt houden, zou dat echt schelen.’
Een flinke hobbel, signaleert Van Kooyk, is het onderzoek zelf. ‘Het is niet zo rechttoe, rechtaan als het gewone vaccinonderzoek. Aantonen dat je het immuunsysteem toleranter hebt gemaakt, is veel lastiger dan aantonen dat je het immuunsysteem hebt geleerd een virus of bacterie te herkennen.’ Ook ontbreekt het aan proefmuizen die ziekten zoals multiple sclerose kunnen krijgen. ‘De muizen waarmee we nu werken, hebben een ontsteking van hun zenuwstelsel, geen echte MS’, zegt Smolders.
Intussen staat de wereld niet stil. ‘Er is een overdaad aan succesjes’, zegt Van Vollenhoven. Zo is er tegen lupus en verwante ziekten een hele reeks nieuwe, veelbelovende middelen in aantocht, met namen als heksenspreuken: deucravacitinib, obinutuzumab, telitacicept, litifilimab. Stuk voor stuk middelen die de ziekte weer op andere, ingenieuze manieren bedwingen, vaak met weinig bijwerkingen. ‘Voor patiënten is dit alleen maar goed nieuws’, zegt Van Vollenhoven. ‘Onze grote uitdaging als artsen is om uit te zoeken: wat is de beste manier om al die nieuwe middelen en mogelijkheden te gaan gebruiken? In welke combinaties, bij welke patiënt?’
Zo kloppen immunologen steeds nadrukkelijker op een deur die tot dusver gesloten leek: die van echte genezing. ‘Twintig jaar geleden lieten we ons meer leiden door het toeval’, zegt Broere. ‘We snappen nu veel beter aan welke knoppen we kunnen draaien om processen te sturen. We zijn echt aan het ontwerpen en testen.’
Len Meertens kan daarover meepraten. Hij vertelt hoe het was om als lupuspatiënt door het leven te gaan. Een ziekte die uitgerekend opvlamt in tijden van ontspanning, op de leuke momenten van het leven, met vermoeidheid, gewrichtspijn en koorts. Hoewel hij rolstoelgebonden is, zegt hij stellig hoe ‘ontzettend dankbaar’ hij is dat hij de behandeling mocht ondergaan. ‘Het lijkt me heerlijk om op een dag voor het eerst zonder medicijnen op vakantie te kunnen, de zon in.’
Met dank aan Martijn Nawijn en Sebo Withoff (UMCG).
Luister hieronder naar onze wetenschapspodcast Ondertussen in de kosmos. Kijk voor al onze podcasts op volkskrant.nl/podcasts.
Alles over wetenschap vindt u hier.
Geselecteerd door de redactie
Source: Volkskrant